DUACAI 2017 Prévention de l’infection chez l’immunodéprimé et Infections virales du sujet immunodéprimé Dr S. Alfandari Infectiologue, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille

En complément de: Mycoses émergentes (Dr I Joly) Mycobactéries (Pr N Véziris) TT Herpès virus (Dr H Melliez) Vaccination VIH (Dr F Ajana) Vaccination ID (Dr N Viget) Neutropénie fébrile / Aspergillose (Dr S Alfandari)

Menu Acteurs de l’immunité Toutes les immunodépressions ne sont pas identiques Quelles immunodépressions donnent quels risques ? Prévention des infections

Immunodépressions Innées Multifactorielles Iatrogènes Transmises Déficit héréditaire Multifactorielles Hémopathies malignes Iatrogènes Chimiothérapie Greffe de moelle Greffe d’organe solide Biothérapies Corticoïdes Transmises VIH

Les acteurs de l’immunité Immunité innée (naturelle) Barrières anatomiques: peau, muqueuses et sécrétions Complément, cytokines Cellules phagocytaires : macrophages, PNN Cellules NK Immunité adaptative (acquise) Cellules présentatrices d’ag (CPA) Lymphocytes T et B

Les acteurs de l’immunité Non spécifique Spécifique Humorale Complément, cytokines Immunoglobulines Cellulaire Polynucléaires Phagocytes mononuclées Cellules NK Cellules dendritiques Lymphocytes B Lymphocytes T

Différentes types d’immunosuppression Cellules Susceptibilité Phagocytose (macrophages, PNN) Bactéries extracellulaires Champignons Ex: greffe Lymphocytes B Virus Protozoaires Ex: immunosuppresseurs Lymphocytes T Bactéries intracellulaires Parasites Ex: VIH Fonction filtre de la rate Bactéries encapsulées Ex: splénectomie

Mécanismes d’action Molécules Déplétants Pan-déplétants (déplétants T et B) -Alemtuzumab (Campath-1H) Déplétants T -Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire -OKT3* : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T Déplétant B Rituximab Inhibition migration lymphocytaire FTY 720 Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine -Ciclosporine A -Tacrolimus ISATX 247 Autre -OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs du signal 1 et du signal 2 AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération Inhibiteurs du signal 3 (G1S) -anti-CD25 -inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 de la synthèse des Acides nucléiques Bases puriques -Azathioprine -Mycophénolate mofétil Bases pyrimidiques -Leflunomide. FK778 -Brequinar Alkylant -Cyclophosphamide

Complications de l’immunodépression Bactériennes Pyogènes Pathogènes « rares » Fongiques Parasitaires Virales Infections Infections opportunistes Infections non opportunistes Manifestations non infectieuses maladies auto-immunes cancers

Prévenir l’infection: pré requis Infection fréquente Bénéfices prévention > risque prévention Bien définir les populations Possibilité de prévention Médicamenteuse Vaccinale

Estimation du nombre de patients concernés Situation Année des données N cas annuels estimés Déficit immunitaire héréditaire ~ 1/4000 naissances ~200/an Hémopathies malignes Leucémies aigües 2012 34000 3800 Greffes d’organes solides 2015 5746 Allogreffe de CSH 1964 Infection par le VIH Nouveau cas / an: SIDA 2013 150000 ~7à8000 693 Traitements immunosuppresseurs En forte augmentation Nouvelles molécules, 1ère lignes… Biothérapies MICI Rhumato Autres 5900 Plusieurs milliers Corticoides Plusieurs dizaines de milliers Chimiothérapie TT ciblés des cancers QQ centaines sources: cededith - InVS/SPF –agence biomédecine – InVS/SPF/rapport Morlat

Stratégies de prévention du risque infectieux Prévention de l’exposition Prophylaxie médicamenteuse Vaccination Traitement préemptif Détection des infections chez le receveur et le donneur (greffe)

Chronologie du risque Traitements immunosuppresseurs (IS) : Nbses incertitudes ++++ Risque variable: CTCD, anti TNF, anti CD20, autres biothérapies Retour à un risque « normal » 3 mois min après arrêt des IS (parfois plus) Greffe d’organe solide : Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe Persistant à vie car traitement IS Allogreffe de CSH : période post-greffe: IS, GVH Retour à la normale +/- > 24 mois si arrêt IS / pas de GVH. Persistant à vie pour certaines GdM (selon pathologie sous –jacente) Infection à VIH : Risque majeur d’IO < 200 CD4/mm3 (15%) Risque d’infection bactérienne Déficits immunitaires congénitaux 13

Greffe d’organe Epidémiologie des infections après transplantation Fishman, NEJM 2007

Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009 15

Quels molécules pour éviter quelles infections ? Pneumocystose: cotrimoxazole Toxoplasmose: cotrimoxazole Tuberculose latente: INH +/- RIF Infections fongiques invasives: azolés Herpès/VZV: valacyclovir CMV: valgancyclovir Hépatite B: ténofovir/entecavir Anguillulose maligne: ivermectine Infections bactériennes: Ig polyvalentes

Biothérapies Plusieurs dizaines de molécules: Cibles différentes/indications multiples => Risque infectieux variable, par exemple Anti TNF (infliximab, adalimumab, …) => tuberculose, légionellose, infections bactériennes, VZV… Anti CD20 (rituximab, ofatumumab…) => infections virales , réactivation HVB Lymphocytes B: réponse humorale. Baisse Ig, réponse vaccin Anti VLA4 (natalizumab ) =>LEMP Anti CD52 (alemtuzumab) CMV, moisissures, réactivation HVB, tuberculose

Dépistage et prophylaxie de la tuberculeuse avant anti TNF en France Rechercher tuberculose latente -ATCD de TB (non traitée ou < 6 mois RIF), - contage, - Faire IDR 5UI , IGRA, Radio poumon IDR < 5 mm ou QTF - et RP Nle IDR > 5 mm (BCG > 10 ans) Ou QTF+ou calcification > 1 cm Tubages - Tubages + Débuter anti TNF Prophylaxie anti TB (INH+RIF 3 mois) TTT de tuberculose > 6 mois Différer de 3 sem l’anti-TNF 18

Terrier, Rev Med Intern; 2012

Biothérapies: autres prophylaxies Pneumocystose Pas de reco claire Si autres IS associés, lymphopénie CD4, CTCD Herpes/varicelle anti CD20, anti CD52

Hémopathies malignes IFI Pneumocystose HSV/VZV CMV HVB Neutropénie profonde/prolongée Pneumocystose Allogreffe/CTCD/anti CD20/LAL HSV/VZV Allogreffe ou LA / LLC selon traitement CMV Plutôt préemptif sur monitorage HVB AgHBs+ OU anti HBc+ et allo/biothérapie Maertens JAC2016 Styczynski BMT 2009 - ECIL Llungman BBMT 2008 – ECIL Mallet LID 2016

Greffe d’organe solide : peu de consensus Pneumocystose Plutôt centres avec incidence > 3-5%: ≥ 3-6 à 12 mois (ou +: poumon, intestin, proph 2nd, CMV chronique) Toxoplasmose: cœur R+ toxo ou D+/R- à vie Infections fongiques invasives Poumon (foie selon FdR) Herpes/VZV Rein CMV Si D + / R -, ou R+ HVB si AgHBs+ +/- si anti HBc+

Déficits immunitaires héréditaires Agammaglobulinémie ou syndrome hyper IgM Cotrimoxazole ou azithromycine selon DDB Immunoglobulines polyvalentes DICV Cotrimoxazole ou azithromycine selon DDB ( +/- Ig) Déficit en facteurs du complément Péni G Granulomatose chronique ou SCID ou déficit en STAT3 Cotrimoxazole + antifongique Neutropénie congénitale Cotrimoxazole Recommandations CEREDIH Aguilar et coll., 2013

Situations particulières Patient venant d’une zone d’endémie parasitaire Ivermectine po: 1 cure si ID thérapeutique Prévention anguillulose maligne Donneur porteur d’une infection bactérienne Pas de contre-indication à la transplantation Qu’elle touche ou non l’organe à greffer Continuer le traitement chez le receveur si ATB inadaptée et/ou < 48 heures Décontamination digestive ATB non absorbables Controversé

VIH

Histoire naturelle CD4 CD4 Virémie Infections opportunistes majeures (catégorie C) CD4 CD4 500 Virémie 200 Séroconversion 1 - 12 sem. Asymptomatique 7 - 12 ans SIDA 2 - 3 ans 26

Complications selon les CD4 900 Sarcome de Kaposi 800 700 600 Pneumocystose Candida 500 Toxoplasmose Mycobactéries atypiques CMV 400 300 200 100

Prophylaxies et VIH Pneumocystose si CD4+ < 200 + proph 2nd Toxoplasmose si CD4+ < 100 + proph 2nd Tuberculose si ITL Mycobactéries atypiques si CD4<50 + proph 2nd CMV si CD4<50 premptif + proph 2nd Cryptococcose neuroméningée: que proph 2nd

Conclusion: Nombreuses causes d’immunodépression Fréquence, et type d’infections associées à ces ID variables mais augmentées On ne peut pas tout prévenir Prévention médicamenteuse pneumocystose, toxoplasmose, HSV/VZV, Traitement précoce d’une infection latente Tuberculose, hépatites Traitement préemptif CMV Vaccination Si vaccin existe Patients et/ou entourage Si possible avant l’ID Diagnostic et traitement précoce En particulier pour infections bactériennes

Infections virales de l’immunodéprimé (hors HSV/VZV/CMV)

L’étendue du sujet Populations de patients hétérogènes Pathologies: hémopathies, greffes OS/MO, biothérapies etc… Déficits immunitaires associés ou induits par les traitements Multiples pathogènes EBV, CMV, HHV6, BK, ADV, VRS, rhinovirus, métapneumovirus, parvovirus, bocavirus, hépatites, HSV, VZV, grippe etc…….. Multiples sites Poumon Digestif Cutané Neuro Urinaire

Risque viral et….. Hémopathies Greffes d’organe solide Biothérapies Surtout: allogreffe de CSH Immunosuppresseurs Anticorps anti-CD52 Serum anti-lymphocytaire Analogues de la purine Corticothérapie prolongée Maladie de Hodgkin Maladies lymphoprolifératives Greffes d’organe solide Biothérapies Anti TNF (infliximab, adalimumab, …) VZV Anti CD20 (rituximab, ofatumumab…) Infections virales , réactivation HVB Anti VLA4 (natalizumab ) =>LEMP Anti CD52 (alemtuzumab) CMV, réactivation HVB

Fréquence infections virales Cohorte 759 allogreffe 1990-2009 USA Enfants/adolescents % virus selon délai/greffe A: J0-J30: 31 % B: J31-J100: 18% C: J101-2 ans: 19% Srinivasan et al. BBMT 2013;19:94-101

Vignette 1 Patient de 28 ans J64 d’une allogreffe de fichier pour LAM Neoral 3 mg/kg/j GVH cutanée de bas grade: corticoïdes locaux Charge virale EBV en augmentation: 3 puis 3,9 puis 4,2 log Pas de manifestation clinique Que proposer ? Cidofovir ? Ganciclovir ? SAL ? Rituximab ? Poursuite de la surveillance ?

Syndromes liés à l’EBV Syndromes primaires Tumeurs associées à l’EBV MNI Infection chronique active à EBV Syndrome lymphoproliferatif lié à l’ X Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) Tumeurs associées à l’EBV Syndrome lymphoproliferatif de l’immunodéprimé Lymphomes: Burkitt/T-NK /diffus à grandes cellules B EBV-+ du sujet agé / T angioimmunoblastique Carcinome naso-pharyngé Maladies liées à l’EBV post transplantations Syndrome lymphoprolifératif-post transplantation (PTLD) Lymphohistiocytose hémophagocytaire Atteinte d’organe (rare): encephalite, myelite, hepatite, pneumonie Leucoplasie chevelue Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6

EBV et ID Monitorage CV chez patients à risque élevé Risque virémie 0.1 % à 50 % : variable selon type greffe/patho sous jacente Plutôt stratégie préemptive Pas de seuil universel de CV Si > seuil: TT: anti-CD20 (rituximab) (AII), diminution de l’immunosuppression (BII) ou CTL spécifiques de l’EBV (CII) Si syndrome lymphoprolifératif-post transplantation Id Pas d’antiviral ni d’Ig Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) + slides ECIL6

Vignette 2 Femme de 24 ans à J24 d’une allogreffe Episode fébrile non documenté: céfépime depuis 4 j Apparition érythrodermie généralisée Elévation enzymes hépatiques à 3xN CV HHV6: 47000 co/ml Confusion et désorientation récente PL: CV HHV6 35000 copies/ml 3 hypothèses diagnostiques Allergie médicamenteuse: switch aztreonam/vancomycine GVH: augmentation IS HHV6: début ganciclovir Amélioration éruption et encéphalite à J3 ganciclovir Conclusion de l’épisode Encéphalite à HHV6 Probable éruption liée à HHV6 mais impossible éliminer allergie pour l’instant

Infection à HHV6 2 variants Prévalence population générale 90% A: pas de pathologie connue B: agent de l’exanthème subit Prévalence population générale 90% Infection avant 2 ans: PI adulte rarissime mais grave Latence à vie Possible intégration chromosomique CV très élevées A exclure si pathologie suspectée Transmission congénitale Toutes les cellules sont concernées Pas de lien avec une pathologie Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 Ward JCM 2006;44:1571-4

HHV6: pathogénicité Réactivation allogreffe ~40-60% Pathogénicité vraisemblable Encéphalite 16% si CV ≥ 5 log 8,1% si ≥ 4 log 0% si <4 log, p=0,0009 Tr mémoire puis confusion, tb conscience, convulsions Myélotoxicité (et retard prise de greffe) Pneumonies, colites, atteinte endothéliale, GVH, rash, hépatites Décrit aussi chez VIH et SOT Ogata, CID 2013;57:671-81 Ogata BMT 2015: 50:1030-6

Traitement de l’HHV6 Ganciclovir (et valgancyclovir) Foscarnet Cidovofir en 2ème ligne Pas de recos TT préemptif ou prophylaxie Echec proph foscarnet (50mg/kg/j-10j) Posologies « standard » Durée: 2 semaines - 3 ? IRM FLAIR avant/après CDV Camus BMT 2015;50-1385-7 Ogata, BMT 2013;48:257-64 Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 (guidelines SFGM) Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 (ECIL 2)

Vignette 3 Prévention GVH Patient de 20 ans AREB, allogreffé le 9/10/14 après chimio d’induction à partir du 4/7/14 Prévention GVH Ciclosporine: 3 mg/k/j (+ methotrexate à J1, J3, J6) Fièvre le 10/10: Tazo/AMK puis caspofungine sur candidémie Monitorage BU: 3+ Hb => Hyperhydratation et transfusions pour objectif plaquettes > 30000/mm et Hb > 10g CV BK virus: Urines: 9,95 log (20/10); 9,25 (27/10); 9,28 (10/11) [Sang: négatif] 3/11: Hématurie macroscopique Echo vésicale normale Sonde pour lavage devant caillots du 5 au 8/11 Cidofovir 5 mg/kg intravesical RAD le 17/11

BK virus Polyomavirus humain Primo-infection dans l’enfance Séro-prévalence : 75-100 % < 10ans Latence: cellules tubulaires rénales+++ , urothélium+++, Lc B Réactivation : asymptomatique (virurie) symptomatique (immunodéprimé): Greffe de CSH : cystite hémorragique Greffe de rein: néphropathie 1 à 14% - max / 2 ans post T Risque perte fonction greffon Le virus BK (BKv) ainsi nommé d’après les initiales du premier patient chez qui il a été isolé (en 1970) Il s'agit d'un virus à ADN ubiquitaire, (comme le SV40 chez le singe ou le virus JC chez l'homme). La primo-infection survient généralement dans l'enfance, probablement par voie respiratoire et reste la plupart du temps asymptomatique ce qui explique une séroprévalence de 75 à 100% à l’âge de 10 ans. Après cette primo-infection, le virus reste à l'état latent dans l’épithélium du tractus urinaire. Les réactivations se manifestent principalement par des viruries asymptomatiques mais peuvent devenir symptomatiques chez les patients immunodéprimés, causant des sténoses urétérales chez le TR responsables de perte du greffon, des CH chez les allogreffés de CSH ou ayant été rendu responsable de pnp interstielle chez des patients VIH au stade SIDA. Cesaro slides ECIL6 Hirsch CMI 2014

Traitement CH à BK virus TT symptomatique et ↓ immunosuppression Pas de traitement standard reconnu Cidofovir CII en iv, non coté en intravésical Hyperbarie CIII Colle fibrine CIII Case reports et petites séries retrospectives Leflunomide, vidarabine, lévofloxacine, facteur XIII, acide hyaluronique, estrogenes, therapie cellulaire: non coté Formes sévère: cautérisation, embolisation, cystectomie Cesaro slides ECIL6

Cidofovir intra-vésical SFU : hématurie, dysurie, douleurs vésicales + ECBU stérile Virémie+ et virurie+ Virémie– et virurie + Co-infection(s) ? CDV intraveineux 0,5 mg/kg/sem. Cidofovir intra-vésical 5 mg/kg/sem. Monitorage des SFU, virémie + virurie/sem Lavages intra-vésicaux Lavages intra-vésicaux Diminution > 1log après 2 sem : poursuite CDV même dose jusqu'à virémie indétectable Diminution < 1log : augmenter le CDV à 1mg/kg/sem, diminuer IS si possible Réponse+ après 2 cycles de CDV intra-vesical : poursuite hebdo Pas de réponse après 2 cycles de CDV intra-vésical : switch pour IV Algorithme Lyon, Diapo F. Ader

JC virus Polyomavirus humain Incidence Traitement Leuco encéphalite multifocale progressive Incidence Transplantation: Cœur ou poumon: 1,3/1000 patients années Natalizumab (SEP): 2,1 - 10/1000 patients années VIH (pré CART): 2,4/1000 patients années Traitement Réduction immunodépression (CART/VIH; ech plasmat/SEP) Brincidofovir: activité in vitro Hirsch CMI 2014

Virus respiratoires

Virus respiratoires Grippe VRS Parainfluenzae

Virus respiratoires: recommandations Rechercher virus respiratoires si symptomes infection VRS ou VRI chez greffés ou candidats à la greffe AII De préférence BII écouvillons pour VRS LBA (à la limite aspiration trachéale) pour VRI Tester pour Grippe A et B, VRS, parainfluenza AII Autres virus: selon exposition, épidémio locale ou 1ère ligne négative BIII Si VRI discuter LBA, voire biopsie pulmonaire BII Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4) Rhino, metapneumo, corona, parainfluenza, entero, polyoma, boca etc…

VRS Etude rétrospective 280 VRS 1996-2009 29% pneumonies 16% DC dans les 3 mois Ribavirine: principal réducteur de mortalité en MV Shah et al. JAC 2013;68:1872-80

VRS: recommandations Traitement Ribavirine: Pas d’études de bonne qualité Ribavirine: Aérosols 2g en 2h / 8 h ou 6g en 18 h/j 7–10 j (BII). PO BIII ou IV si voie PO impossible : 10-30 mg/kg/j en 3 prises Si infection VRI, association possible à IG Schéma progressif ribavirine systémique J1: dose de charge 600 mg puis 200 mg/8h J2: 400 mg/8h J3: 10 mg/kg/8h Gueller et al. TID 2013;15:435-440 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4)

Parainfluenza Infection symptomatique 2-7% des hémopathies 70% VRS / 30% VRI Cohorte 200 patients (USA) 9% DC J30 si pneumonie Traitement Pas d’études Ribavirine +/- Ig Chemaly et al. Blood 2013;56:258–66 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66

Autres virus respiratoires: Grippe oseltamivir /12h – 10j BII 75 mg formes standard 150 mg formes sévères Metapneumovirus Proche du RSV Mortalité des pneumonies peut atteindre 43% à J100 Certains centres utilisent ribavirine et/ou Ig Coronavirus, rhinovirus, enterovirus, polyomavirus, bocavirus etc… Pas de recommandations Engelhard et al. TID 2013;15:219-32 (ECIL4) Renaud et al. BBMT 2013;19:1220-6 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66

Virus respiratoires et greffe d’organes solides Peu de données Controverse sur rôle dysfonction pulm chronique/ T poumon La grippe peut donner des formes graves Inhibiteurs neuraminidase (dose standard) quelle que soit la durée des symptômes Autres virus: VRS: ribavirine PIV: ribavirine +/- Ig Manuel et an, CMI 2014;20(s7):102-8

Parvovirus b19 Complique ~3% des hémopathies malignes Allogreffe Eythème migrateur, prurigineux pouvant simuler GVH Anémie Pancytopénie Retard à la prise de greffe Diagnostic PCR sang Traitement éventuel Ig polyvalentes Tong et al. JAAD 2015;in press Lackner et al. PIDJ 2011;30:440-2

Adénovirus Virus à ADN Transmission respiratoire ou oro-fécale Non enveloppé = résistant en milieu extérieur >60 sérotypes en 7 groupes ou « espèces» : A - G Transmission respiratoire ou oro-fécale Porte d’entrée: naso-pharyngée ou conjonctivale Maladies généralement bénignes chez le sujet sain: Infections respiratoires hautes/Conjonctivites/Gastro entérites Formes sévères AdV14: USA (qq cas en Irlande) Maladie disséminée à adénovirus Enfants immunodéprimés Atteinte multi-organe Mortalité : 60 - 80% Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Adénovirus: recommandations Prophylaxie/préemptif Pas de prophylaxie BIII Cidofovir si virémie et 1 FdR BII Curatif Diminution IS AII Cidofovir = 1ère ligne BIII Mais données de faible qualité Ribavirine: non recommandé CIII CTL spécifiques anti ADV (en essais clinique si possible) BIII Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. ECIL4

Perspectives CTL VST (virus specific T cell) Stimulation directe PBMC par ag peptides - multiples virus Naik JACI 2016 Papadopoulou STM 2014;242:242ra83

Conclusion: Infections virales et immunodépression Multiples espèces Gravité variable Diagnostic = biologie moléculaire Colonisation vs infection Peu d’options de traitement