Les marqueurs tumoraux 2ème Congrès de Médecine Générale de BEJAIA: 13-14.04.2017 Les marqueurs tumoraux Chikouche Ammar Laboratoire de Biochimie, CPMC, Alger

Introduction Le cancer est une maladie très grave, caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme dont la survie de ce dernier est menacée. Pour essayer de remédier à cette évidence, des questions se posent: Peut-on dépister le cancer en cherchant à mettre en évidence la maladie avant les symptômes ? par le dépistage de masse (sein, col de l’utérus) ou par le dépistage individuel et orienté (colon, prostate, ovaire? ...) Peut-on diagnostiquer précocement en cherchant à mettre en évidence la maladie le plus tôt possible par la vigilance du patient et du médecin? Peut-on réaliser un bilan pré-thérapeutique le plus précis possible pour répondre à deux questions fondamentales? La maladie est-elle localisée ou disséminée ? car les traitements seront de nature très différente. Le malade a-t-il une tumeur agressive (récidive rapide à attendre) ou son évolution risque-t-elle d’être favorable? car là encore les traitements seront de nature très différente Peut-on dire que le malade traité est stable? L’avènement des marqueurs tumoraux a apporté certaines réponses

Définition des marqueurs tumoraux Les marqueurs tumoraux sont des molécules biochimiques exprimées par des cellules tumorales ou par d'autres cellules du corps, en réponse à un cancer ou à certaines affections bénignes, et libérées dans un liquide de l’organisme (sang, urine, liquide d’ascite, liquide céphalo-rachidien…) où leurs concentrations peut être mesurées. La présence d’une de ces molécules, détectée par différentes approches, va servir d’indicateur, de "marqueur" de la tumeur cancéreuse. Historique - 1848: Protéinurie de Bence Jones - 1936: Phosphatases acides - 1940: Phosphatases alcalines -1956: AFP -1965: ACE 1975: Avènements des Ac m 1980: CA125, PSA,

Quels marqueurs pour les cancers ? Marqueurs tissulaires (exprimés au niveau de la tumeur). Diagnostiquer et typer la tumeur anapth, peuvent être : Génomiques (ADN tumoral) Immunohistochimiques (récepteurs hormonaux au niveau du cytosol). Marqueurs génomiques de l’individu - Gènes de prédisposition (biologie moléculaire) Marqueurs exprimés et sécrétés par la tumeur (les plus courants) laboratoires de biologie médicale. Biomarqueurs.

Caractéristiques idéales d’un marqueur tumoral Remarques Très spécifique  Détectable uniquement dans un type de tumeur (produit par la seule cellule cancéreuse). Très sensible  Non détectable dans les états physiologiques, pathologiques ou bénins . Précoce Détection de la tumeur avant toute autre méthode. Les niveaux sont corrélés avec la tumeur  Pour l’évaluation pronostique et prédictive. Permet de localiser la tumeur. Prévoit son évolution, son extension Durée de ½ vie courte  Pour permettre une surveillance par la mesure fréquente du marqueur (5-6 demi-vie). Test simple, rapide et peu onéreux. Applicable en tant que test de dépistage et surveillance des populations à risque. Prélévements facilement obtenus  Accepter par population cible. Le marqueur idéal n’existe pas

Classification des marqueurs tumoraux Mucines : CA 15-3, CA 19-9, CA 72-4, CA 125 Molécules d’adhésion : ACE
Transporteurs : AFP Glycoprotéines membranaires ou sécrétées Enzymes et dérivés PAP, PSA, NSE, SCC hCG et chaînes a libres, Tg, CT, PTH, CgA
Hormones digestives et pancréatiques : gastrine, glucagon, insuline, V.I.P., somatostatine Hormones hypophysaires et hypothalamiques : LH, TSH, GH, ACTH, ADH Catécholamines et dérivés, 5-HT, 5-HIAA Hormones et dérivés (sécrétions eutopiques et ectopiques) Molécules du cytosquelette Cyfra 21-1, TPA, TPS, TATI. Squamous cell carcinoma (SCC) Glycosaminoglycanes Acide hyaluronique Immunoglobulines monoclonales MT témoignant d’une réaction de l’hôte à l’envahissement tumoral CA 125, enzymes (LDH, P. Alc., GGT ), ferritine, polyamines (spermine, spermidine, putrescine), b2 microglobuline, protéines inflammatoires, marqueurs viraux associés à la prolifération

Méthodes de dosage des MT EIA Enzyme immunoassay ICMA Immuno chemiluminometric assay IRMA radiometric assay RIA Radioimmunoassay Toujours éffectuer les dosages avec la même technique et dans le même laboratoire

Caractéristiques biochimiques des Principaux marqueurs tumoraux ½ Vie Valeurs usuelles Nature ACE 1-5 j <5 µg/l Molécule d’adhésion AFP 5 j 10 µg/l Transporteur CA 15.3 8 j 30 kU/l Mucine CA 19.9 1 -3 j 37 kU/l CA125 5-7 j 35 kU/l Calcitonine 30 h 10 ng/l Hormone Cyfra 21.1 1 - 3 h 3,0 µg/l Molécule du cytosquelette hCG 18 - 30 h F:<10UI, H:0 NSE 48 heures <12,5 µg/l Enzyme PSA 2 - 3 j < 4 µg/l Thyro globuline 70 h (<50 ng/ml) < 1 ng/ml

Les marqueurs tumoraux indiquent-ils l’origine du cancer ? Thyroide: Tg, TCT Oesophage: ACE, CA19.9 Sein: CA15.3 Poumon: CYFRA.21.1 , NSE, Plévre: Ac. Hyaluronique Ovaire: CA125, HE4 Estomac: CA72.4 Prostate: PSA Foie: AFP Endomètre : CA125 Pancréas et Voies biliaires: CA 19.9 Placenta: béta HCG Testicule: béta HCG Colon: ACE, CA19.9, 5HIAA Col utérin: SCC Vessie: TPA, BTA

Diagnostic positif et faux positif Les marqueurs tumoraux ne sont pas spécifiques de cancer, ni d’organe. Exception de l’HCG, chez l’homme. PSA pour la prostate. Tg et TCT pour la thyroide.

Quels MT pour déterminer l’origine?

Intérets des marqueurs tumoraux Dépistage Diagnostic Pronostic de la maladie Evaluation du traitement Surveillance post thérapeutique

Utilité dans le dépistage? Dépistage d'un cancer = détection de celui-ci avant l'apparition de tout signe clinique. Rares marqueurs tumoraux jouent ce rôle. Peuvent être indispensables: Dépistage de populations à risque L'alphafoetoprotéine (AFP), = dépistage du cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) chez les sujets à risque ( hépatite B ou C ou cirrhose du foie (cirrhose évoluée) Calcitonine (basal ou après stimulation par la pentagastrine) = forme familiale de cancer médullaire de la thyroide (enquêtes familiales) HCG: femmes qui ont eu des ABRT molaires Dépistage Individuel PSA = pour le dépistage du cancer de la prostate ?

Aide au diagnostic précoce? Détection précoce = reconnaître la présence d'un cancer dès les premiers signes cliniques. La calcitonine, l'alpha-foeto-protéine et l'antigène spécifique de prostate, sont utilisés pour la détection précoce des cancers. Autres marqueurs tumoraux = faible utilité dans le diagnostic de cancers. Mais si présents peuvent orienter vers un diagnostic en cas de métastase d'adénocarcinome d'origine inconnue, voire être pathognomoniques d'une maladie (gonadotrophine chorionique: tumeurs testiculaires, choriocarcinome sur môle)

Diagnostic de confirmation ? Diagnostic de cancer = diagnostic histologique porté au terme d'une démarche intégrant des arguments cliniques, d'imagerie médicale et biologiques. Pour la plupart des localisations (sein, côlon, poumon, ORL, rein ... ), le diagnostic de cancer est posé sans recours aux marqueurs tumoraux (manque de spécificité et surtout manque de sensibilité) Toutefois exceptionnellement, l'élévation d'un MT suffit à poser le diagnostic de cancer - AFP: hépatomes malins - Catécholamines: phéochromocytome, neuroblastomes - Sérotonine, 5HIA : tumeurs carcinoïdes - PSA : cancer de la prostate - Calcitonine: cancer médullaire de la thyroïde (nodule thyroïdien) - hCG : cancer testiculaire chez l'homme, choriocarcinome chez la femme. - Ch A: indicateur du volume de la tumeur neuroendocrine.

Bilan d’extension, valeur pronostique et prédictive ? Le dosage des MT va permettre : De préciser le stade évolutif du cancer, d’évaluer son pronostic pour orienter la thérapeutique D’évaluer le bilan d’extension locale, d'extension ganglionnaire et métastatique. Prendre en compte la Concentration initiale = indicateur de la masse tumorale (tumeur initiale et extension) = valeur de référence. Une valeur élevée de départ est un facteur de mauvais pronostic La concentration sérique initiale du marqueur peut influer sur le choix thérapeutique PSA très élevé (>100 pg/L) prédit l'atteinte métastatique osseuse L'intervalle de temps entre les dosages devrait être de 3 mois; Mais si valeur anormale, refaire le dosage dans les 2 à 4 semaines

Indicateur d’efficacité thérapeutique ? Indication = Surveillance sous traitement Après chirurgie curative (± traitement adjuvant): objectif ≠ selon la nature de l'exérèse. Si ablation totale du seul organe producteur: la concentration du marqueur tumoral doit devenir indétectable : Tg ou TCT après thyroïdectomie totale PSA après prostatectomie HCG après traitement d'une tumeur testiculaire. Si chirurgie d’un phéochromocytome unilatéral ou résection prostatique = Ramener la concentration dans les normes Prendre en compte le nadir qui est la concentration minimale du marqueur mesurée sous traitement ou après traitement. Toute élévation du taux du MT = exérèse incomplète, métastase reprise ou résistance au traitement.

Algorithme décisionnel

Evolution d’une courbe de cinétique d’un marqueur tumoral Après une chimiothérapie, le taux du MT s'élève (destruction de cellules tumorales et libération de marqueur), puis le taux du MT devrait baisser. Normalisation du marqueur tumoral = Réponse au TRT complète (mais Guérison non prouvée). Augmentation exponentielle = Récidive,?. Le taux d'un MT peut fluctuer indépendamment de l'évolution d'un cancer (dosage à interpréter avec la clinique, la biologie et la radiologie).

Cinétiques des marqueurs tumoraux durant le traitement Efficacité Chirurgicale . Efficacité thérapeutique

Différentes cinétiques dans le suivi méthotrexate sels de platine- étoposide Résistance au traitement Résistance et changement de thérapeutique Récidive

Récapitulatif Les marqueurs tumoraux sont surtout importants dans le suivi thérapeutique

Intérêt de l’association de différents marqueurs ? Dépistage du cancer de l’ovaire (famille à risque) HE4 seul = sensibilité la plus élevée que celle du CA 125. CA125 et HE4 = sensibilité la plus élevée (76,4 %) = indicateur de malignité plus précis que ne l’est chaque biomarqueur employé Taux élevé de HE4 + taux de CA125 normal = présence d’un cancer de l’ovaire (ou autre: cancer de l’endomètre).

Conclusion Le marqueur idéal, à la fois suffisamment sensible et suffisamment spécifique, n’existe pas. Les marqueurs tumoraux, hormis quelques exceptions, sont inadaptés pour le dépistage précoce (ne sont pas des tests de dépistage.) La surveillance biologique d'un patient doit être réalisée dans le même laboratoire. Il est utile de disposer d'un résultat avant tout traitement. L'association de plusieurs marqueurs tumoraux est le plus souvent inutile à la surveillance d'un patient. Associés à l'examen clinico-radiologique, les marqueurs tumoraux sont des éléments essentiels pour évaluer l'efficacité thérapeutique. Toute élévation d'un marqueur, lors du suivi d'un patient, doit faire poser des questions. Les marqueurs tumoraux sont un élément, le plus souvent précoce, de diagnostic de métastase et peuvent, à ce titre, jouer un rôle important dans la prise en charge des patients.

Merci à tous