Tabac Fumé Cigarettes manufacturées roulées Pipe Cigare Cigarette électronique Oral (sans fumée) Snus suédois Autres formes de tabac oral très variables localement Substances pharmacologiquement actives: Nicotine – alcaloïde principale Autres alcaloïdes p.ex. anabasine – marqueur non-nicotinique d’utilisation de tabac Substances augmentant le potentiel addictif de la nicotine Substances cancérigènes Autres substances

Dépendance au tabac vs dépendance à la nicotine Il est généralement accepté que c’est la nicotine qui est responsable de la dépendance au tabac Or la nicotine est faiblement addictive Une hypothèse alternative: Nicotine + inhibition du catabolisme des monoamines neurotransmetteurs sont aussi impliquées dans l’effet de la nicotine  l’effet de la nicotine augmenté  le tabac est plus addictif que la nicotine seule

Récepteurs nicotiniques cholinergiques Influences environnementales (famille, pairs, cinéma, publicité…) Produits de tabac: cigarettes Comportement du fumeur Facteurs modifiant la consommation: Prédisposition génétique (50 % de contribution à la dépendance) Age Sexe Comorbidité psychiatrique Alcool et d’autres substances Inhalation Absorption pulmonaires des substances: nicotine et d’autres Récepteurs nicotiniques cholinergiques dans le cerveau Libération des neurotransmetteurs Renforcement positif et négatif – addiction Régulation de l’humeur, de l’anxiété, de l’appétit, du poids Auto-médication? Symptômes à l’arrêt – abolis par la consommation

Voies d’administration Inhalation (fumée) Cigarettes Absorption pulmonaire (alvéoles) (microparticules) >> absorption buccale négligable Absorption ultrarapide des substances de la fumée à travers les poumons: 1-2 sec Substances dans le cerveau: 8 -10 sec: poumons  veines pulmonaires  cœur  cerveau Surface d’absorption très large (~50 m2) Pas de métabolisme! → Biodisponibilité proche de 100 % Absorption buccal Cigares, pipes, tabac oral; TSN: gomme, cp, tablettes, pastilles à sucer, inhaleur absorption buccale >> absorption pulmonaire ~ 0 Muqueuse buccale  système Cave  coeur  poumons  coeur  cerveau et corps entier (métabolisme): action 10 - 30 min après absorption Spray nasal – pas commercialisé en France

Voie transdermale peau  veines (système Cave) cœur  poumons  cœur  cerveau et corp (métabolisme) Absorption lente, libération lente et progressive à partir du réservoir du patch Nicotine se lie fortement aux tissus contenant de la mélanine – conséquences cliniques ? Pourquoi pas de voie orale? Nicotine: substance basique – pH bas : elle est ionisée; pH élevé: non-ionisée  devient fortement lipophile – passage membranaire excellent a. Estomac: pH bas  nicotine ionisée  pas lipophile = pas de passage à travers des membranes cellulaires b. Absorption gastro-intestinale = fort métabolisme hépatique

Cig.e. concentration veineuse hypothétique Cig: sang artériel Sang veineux

Neuron post-synaptique Neuron pré-synaptique Cellule gliale Neuron post-synaptique Neuron pré-synaptique MAO Varenicline Nicotine Bupropion - NA Réc.nAch 42 MAO Nortriptyline COMT DA Effets sur les neurons DAergiques interneurons GABAergique - glutamatergiques + Leur action est aussi sous contrôle CB1, nAchR 7, 42 MAO 5HT Synapse NA/DA/5HT

Les effets de la cigarette et de son arrêt DA - plaisir, dépendance – renforcement Absence de nicotine  DA   manque  envie d’en reprendre NA - éveil, stimulation centrale, Absence de nicotine  NA   humeurs  anxiété  effets périphériques, lipolyse  donc prise de poids 5HT (sérotonine) - humeur , faim Absence de nicotine  5HT   humeurs  faim  donc prise de poids Achétylcholine (Ach) - mémoire Absence de nicotine  Ach  pb de mémoire

Métabolisme de la nicotine Hukkanen et al. Pharm Rev 2005;57:79 Nicotine 1’N oxide Nicotine 4.4% Nornicotine 9.8% 0.4% NICOTINE Nicotine glucuronide 3’OHcot./cotinine: nicotine metabolic ratio (NMR) CYP2A6 ~80% 4.2% Cotinine Trans 3 Hydroxycotinine COTININE 13% 33.6% Trans 3’Hydroxycotinine Cotinine glucuronide Trans 3 Hydroxycotinine glucuronide 12.6% Norcotinine Cotinine N Oxide 7.4% 2% 2.4%

Cigarettes 20 8.00 24.00 8.00 h Sommeil A Seuil d’envie/craving Nicotine plasmatique (ng/ml) Sommeil Seuil d’envie/craving pour fumer 20 8.00 24.00 8.00 h

Produits à absorption buccale Nicotine plasmatique (ng/ml) Sommeil Seuil d’envie/craving pour fumer ou prendre de la nicotine 20 Patch nicotinique 08:00 h 24:00 08:00 h Plus de temps passé au dessus du seuil de craving/envie imite/remplace pics nicotiniques – auto-titration. Comme dans le diabète de type 1 insuliodépendant

Berlin, J of COPD 2009

La varénicline Agoniste partiel des récepteurs nicotiniques cholinergiques alpha4bêta 2 Hays & Ebbert, NEJM 2008;359:2018

Varenicline en clinique 0.5 mgx1/j (J1-3); 0.5 mgx2/j (J4-7); 1 mg x2/j (à partir de J8) Date d’arrêt tabagique (état d’équlibre pK (steady state) = 5 demi-vies) définie ou fourchette de dates 1 mg x2/j pdt 3 mois ou jusqu’à 6 mois Pas de potentiel d’abus (McColl, Clin Pharmacol Ther 2007, doi:10.1038/sj.clpt.6100510) Pourrait réduire la consommation d’alcool (McKee, Biol Psychiatry 2009;66:185) mais pas d’essai thérapeutique publié Aucune connaissance sur rebond/rechute à l’arrêt de varénicline

Varenicline : fonction rénale Clairance de creatinine (ml/min)* Normale > 80 IR modeste >50 ≤ 80 IR modérée ≥ 30 ≤ 50 IR sévère <30 AUC (ngxh/ml) 56.8 62.3 85.4 122 Clairance rénale (ml/min) 94.4 101 56.4 48.4 *formule de Cockroft IR sévère: réduire la dose de moitié au moins Faessel et al. Clin Pharmacokinet 2010;49:799

Pourcentage de fumeurs abstinents à 6 mois Traitements pharmacologiques d’aide au sevrage tabagique Pourcentage de fumeurs abstinents à 6 mois Placebo TSN Bupropion Varenicline 10.6% 17.6% 19.1% 27.6% Comparaison d’efficacité [Odds ratio (Intervalles crédibles à 95 %)] TSN (toute forme) Bupropion Combinaison des TSN Varenicline 1.57 (1.29-1.91) 1.59 (1.29-1.96) 1.06 (0.75-1.48) Evénements indésirables graves versus placebo Neuropsychiatriques Cardiovasclulaires Bupropion 0.88 (0.31-2.50) 0.77 (0.37-1.59) Varenicline 1.26 (0.62-2.56) 0.53 (0.17-1.67) Cahill K et al. Pharmacological treatments for smoking cessation. JAMA. 2014 Jan 8;311(2):193-4. Cahill K et al. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis.Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;5:CD009329

Varenicline + timbre nicotinique/timbre placebo Pas de raison théorique Varenicline: agonist partiel RNAch 42 avec affinité plus forte que la nicotine – inhibe l’action de la nicotine exogène (tabac ou TSN); à forte dose, nicotine peut déplacer la varenicline  son effet diminue Mais une étude récente (Koegelenberg et al. Efficacy of Varenicline Combined With Nicotine Replacement Therapy vs Varenicline Alone for Smoking Cessation A Randomized Clinical Trial, JAMA 2014; 312:155-161) Abstinence à 12 semaines 55.4% vs 40.9%; odds ratio [OR], 1.85; 95%CI, 1.19-2.89; P = .007) – varénicline + patch nicotinique > varénicline seule

Serious neuropsychiatric / cardiovascular adverse events with varenicline. Peer reviewed journals 2011-14. Neuropsychiatric CV Yes Moore TJ et al.* Suicidal behavior and depression in smoking cessation treatments. Plos one. 2011;6(11):e27016. Moore TJ et al.* Prescription drugs associated with reports of violence towards others. Plos one. 2010;5(12):e15337. No Tonstad et al. Psychiatric adverse events in randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of varenicline: a pooled analysis. Drug Saf. 2010 Apr 1;33(4):289-301. Gunnell et al. Varenicline and suicidal behaviour: a cohort study based on data from the General Practice Research Database. BMJ. 2009;339:b3805. Garza et al. A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Pilot Study of Neuropsychiatric Adverse Events in Abstinent Smokers Treated with Varenicline or Placebo. Biol Psychiatry. 2011 Feb 2;69(11):1075-82. Williams et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the safety and efficacy of varenicline for smoking cessation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry. 2012 May;73(5):654-60 Meyer et al. Neuropsychiatric events in varenicline and nicotine replacement patch users in the Military Health System. Addiction. 2013 Jan;108(1):203-10. Pasternak et al. Use of varenicline versus bupropion and risk of psychiatric adverse events. Addiction. 2013 ;108(7):1336-43. Gibbons & Mann Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse events. Am J Psychiatry. 2013 Dec 1;170(12):1460-7 Anthenelli et al. Effects of Varenicline on Smoking Cessation in Adults With Stably Treated Current or Past Major Depression: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2013;159(6):390-400 Cinciripini et al. Effects of varenicline and bupropion sustained-release use plus intensive smoking cessation counseling on prolonged abstinence from smoking and on depression, negative affect, and other symptoms of nicotine withdrawal. JAMA Psychiatry 2013;70:522-33. Thomas et al. Smoking cessation treatment and risk of depression, suicide, and self harm in the Clinical Practice Research Datalink: prospective cohort study BMJ 2013;347:f5704 Evins et al. Treatment With Varenicline for Smoking Cessation in Patients With Schizophrenia and Bipolar Disorder:  A Randomized Clinical Trial . JAMA. 2014;311(2):145-154 Yes Singh et al.* Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2011 Jul 4;183(12):1359-66. No Prochaska & Hilton Risk of cardiovascular serious adverse events associated with varenicline use for tobacco cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;344:e2856. Svanström et al. Use of varenicline for smoking cessation and risk of serious cardiovascular events: nationwide cohort study. BMJ. 2012 Nov 8;345:e7176. doi: 10.1136/bmj.e7176 Mills et al. Cardiovascular Events Associated With Smoking Cessation Pharmacotherapies: A Network Meta-Analysis. Circulation. 2014; 129(1):28-41, January 7 Fully independent publication *Unknown funding Partially or fully funded by manufacturer

Bupropion est un antidépresseur atypique et stimulant, inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine; dérivé d’amphetamine (son autre nom: amfebutamon) AMM: 2002 Doses sevrage tabagique: ≤300 mg/d (Zyban®) Efficacité évidente; considéré comme traitement de première intention aux Etats Unis; utilisation restreinte en France CI: epilepsie, arrêt des BZD (sevrage alcool), bulimie, anorexie mentale Risque de crise d’epilepsie (1/1000), surtout lorsque le seuil epileptogène est réduit: alcoolisme, hypoglycemie, ATCD lésion cérébrale Ses effets indésirables fréquents : insomnie, tremblements, troubles de la concentration, sensations de vertige, agitation/état hypomanique, sécheresse de la bouche, troubles digestif, éruptions cutanées. Méta-analyse sur l’efficacité du bupropion: Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD000031. DOI: 10.1002/14651858.CD000031.pub3.

Associations: TSN + bupropion Pas d’efficacité démontrée (Stead et al. 2008)

Cigarettes électroniques Bénéfices potentiels Aide à l’arrêt des cig. conventionnelles Réduction de la consommation des cig. conventionnelles – c’est un bénéfice mais aussi un risque majeur Risques potentiels Liés aux composants: nicotine, propylène glycol, glycérine – oxydation (chauffés) – substance toxiques++ Effets indésirables Usage double (95%) retard d’arrêt ou non-motivation d’arrêter les cig. conventionnelles Initiation aux cig. conventionnelles effet « gateway » pour d’autres substances

Bénéfice majeur potentielle: Aide à l’arrêt des cig. conventionnelles A ce jour, pas démontré; plutôt l’inverse – réduction de probabilité d’arrêt

Probabilité d’arrêt des cigarettes conventionnelles est PLUS FAIBLE. Grana et al. Circulation 2014; 129:1972-86

Etudes cliniques §pas une étude clinique Biais: Auteur Type de l’étude Intervention ou Observation Abstinence tabagique (%) Comparaison Bullen et al. (2013) Randomisée avec calcul de puissance, partiellement en double insu, analyse en intention de traiter A. cig.e.à nicotine (N=289) B. cig.e.sans nicotine (N=73) C. timbre nicotinique 21mg/24h 7.3 4.1 5.8 Différences statistiquement non significatives* Caponetto et al. (2013) Randomisée, en ouvert, analyse en intention de traiter A. cig.e . à nicotine 7.2 mg (N=100) B. 7.2 mg pendant 6 sem. puis 5.2 mg pendant 6 sem. (N=100) C. cig.e.sans nicotine (N=100) 11 17 4 Différences statistiquement non significatives** Brown et al. (2014)§ Non randomisée, transversale, observationnelle avec biais de sélection et d’évaluation A. cig.e. B.SN achat en vente libre C. arrêt sans aucune aide 20 10.1 15.4 A>B B=C A=C §pas une étude clinique Biais: *Patchs nicotiniques devaient être achetés, CE – gratuit **Auteur payé par le fabricant de CE