LACQUISITION PAR APPRENTISSAGE DES INVENTIONS PHARMACEUTIQUES: LA COPIE DES ARVS AU BRESIL Maurice CASSIER, CNRS, PARIS Marilena CORREA, UERJ, RIO de JANEIRO

Le développement local de technologies sans accords de transfert Lacquisition des technologies de synthèse et des technologies de formulation des Arvs au Brésil comme en Inde ne repose pas sur des accords de transfert de technologie concédés par les laboratoires propriétaires Acquisition de ces technologies repose sur leffort de R&D interne des laboratoires publics et privés brésiliens : développement de technologies reproduites localement

3 modes de diffusion des technologies Technologie mise dans le domaine public : diffusion par libre usage : traitement contre la malaria développé par FM Technologie propriétaire protégée par brevet ou par secret transférée par licence de technologie : licences Merck à Aspen (Afrique du sud) Copie dune technologie propriétaire dès lors quil existe une asymétrie de droits de PI entre le territoire du propriétaire et le territoire de limitateur : les technologies des Arvs au Brésil

Lutilité des accords de technologie « Where production technologies are hard to replicate, cooperation of the patent holder might be needed to make new products available. This may be why only five of the 14 HIV/Aids antiretrovirals were produced be local company in India as of june 2000 », Scherer and Watal, Post- Trips Options for Access to Patented Medicines in Developping Countries », Commission on Macroeconomics and Health, january 2001

Accords de technologie : transferts de droits et de savoir-faire Accords et licence de technologie ont deux fonctions : transférer le droit dusage de la propriété intellectuelle et transférer le savoir-faire qui nest pas disponible dans les brevets Importance des dispositifs contractuels qui concernent les modalités concrètes du transfert de savoir-faire (dossiers techniques secrets, échanges de personnel, assistance technique, transfert des perfectionnements, etc).

Le contrôle des transferts de technologie par les laboratoires propriétaires Les laboratoires détenteurs des brevets limitent la diffusion des technologies les plus récentes Les laboratoires propriétaires refusent de distribuer des licences aux laboratoires de génériques pour bloquer leur activité (Bertin et Wyatt, 1986)

Léchec de la négociation daccords de transfert de technologie au début des années 2000 dans le domaine des Arvs, au début des années 2000, les laboratoires propriétaires proposent au laboratoire fédéral des transferts très limités sur les formulations et refusent de transférer les technologies sur les composés primaires ou à des prix prohibitifs

Dupliquer la technologie sans apports du détenteur de linvention La diffusion des technologies des Arvs sopère ici par captation des données publiées et par reverse engineering La reproduction des technologies suppose des échanges de savoirs et déchantillons entre laboratoires de génériques brésiliens et étrangers, entre laboratoires pharmaceutiques et université

Une politique orientée vers la captation des technologies étrangères par reverse engineering Politique dannulation des brevets dans le domaine pharmaceutiques (1971) : le transfert de la technologie est rendue possible par lasymétrie des droits de PI entre le Brésil et les pays du nord jusquen 1997 Mise en place de politique dincitations au reverse engineering par le Ministère de la Santé dans les années 1980 (financements et protection des importations)

La création de sociétés dédiées au reverse engineering Création de la Codetec dans les années 1980 : une société de service technologique de 90 chimistes provenant de lindustrie et de luniversité qui fait du reverse engineering pour la CEME et les laboratoires pharmaceutiques Création de plusieurs laboratoires par essaimage de luniversité, de lhôpital ou du laboratoire f é d é ral de FM dans les ann é es 1980 les génériqueurs qui travaillaient avec la Codetec sefforcent de recruter ses meilleurs chimistes

La méthodologie du reverse engineering Les chimistes procèdent par enquête pour reconstituer la technologie en assemblant les connaissances publi é es dans les brevets et le savoir-faire reproduit en laboratoire : une phase de travail bibliographique et une phase de laboratoire Une m é thodologie inscrite dans une gestion par projet qui int è gre des donn é es techniques et des donn é es é conomiques

Les brevets comme inputs de la R&D des génériqueurs Reconstituer les familles de brevets Les brevets sont incomplets et ne contiennent pas le savoir-faire nécessaire à la mise en œuvre de la technologie Distance entre la technologie décrite dans le brevet et la technologie effectivement mise en œuvre par le laboratoire propriétaire : transpositions et ré- invention partielle des technologies Adaptations des données décrites dans le brevet aux conditions industrielles locales

La mise en circulation des échantillons de médicaments et de matières premières Le reverse engineering progresse par des comparaisons multiples entre des échantillons fournis par des génériqueurs et la décomposition de la molécule de marque travaux de comparaison entre les principes actifs produits par des génériqueurs brésiliens Voyages des chimistes de FM auprès des génériqueurs indiens et chinois : les échantillons de matières premières circulent par voie diplomatique dès lors que les molécules sont sous brevet

Rétention dinformations et échanges avec les génériqueurs indiens Dun côt é, les laboratoires indiens procurent des é chantillons et des informations dans le cadre de relations clients/fournisseurs D un autre côt é, ils é vitent de transf é rer des informations d é taill é es sur leurs process À plusieurs reprise, le d é partement d analyse de FM d é couvre que la route de synth è se indiqu é e par les g é n é riqueurs indiens n est pas la bonne

Échanges de savoirs et contrats de coopération entre génériqueurs brésiliens pour faire le reverse engineering Avec accords (Labogen/Fiocruz, Cristallia/fiocruz) ou sans accords contractuels (pour AZT en ) Accord de coopération en entre génériqueurs privés pour se partager la synthèse dun Arvs Utiliser le laboratoire fédéral comme une plate- forme de documentation et un centre danalyse technologique

Transferts de technologie entre génériqueurs Production dune technologie codifiée qui peut être transf é r é e : accords de transfert de technologie de synth è se ou de formulation entre g é n é riqueurs br é siliens et FM Programmes de transfert des technologies de FM vers d autres g é n é riqueurs du sud (programme international du Minist è re de la Sant é de juin 2002)

Réunir des hommes de lart Réunion de chimistes et pharmaciens de lindustrie, de luniversité, des laboratoires publics de contrôle de la qualité : FM ; Expérience de la Codetec dans les années 1980 Des virtuoses de la lecture et de ladaptation des brevets

La courbe dapprentissage de la copie Phénomène de progrès cumulatif du reverse engineering : base de connaissances qui permet de dupliquer plus rapidement les nouvelles molécules les génériqueurs réutilisent des étapes de synthèse communes à une famille de molécules ; similarité des process ils organisent leurs laboratoires pour augmenter la spécialisation dune équipe dédiée aux Arvs ou pour combiner des spécialisations par types de synthèse dans une organisation modulaire

Reverse engineering et coopérations avec luniversité Les chimistes de FM se sont appuyés sur lexpertise des chimistes de lUFRJ dans le domaine de la synthèse Un exemple de coopération très structurée entre un laboratoire de générique privé et luniversité : 6 chercheurs financés sur fonds publics travaillent pour le génériqueur privé à luniversité ; le professeur duniversité est conseiller scientifique de lentreprise ; système sophistiqué de transfert des résultats de la recherche de luniversité vers lindustrie

Le reverse engineering des Arvs brevetés au Brésil Tous les laboratoires privés et publics visités (5 laboratoires) détiennent les technologies des Arvs brevetés au moins à léchelle du laboratoire ; le cas échéant avec des nouvelles routes de synthèse Le reverse engineering de ces molécules a été développé à la demande du gouvernement pour préparer les licences obligatoires ou en anticipant de telles licences Non usage de ces technologies en labsence de licences obligatoires : les co û ts de d é veloppement ne sont pas r é cup é r é s

héritages et pertes du reverse engineering Possibilités de réutiliser des ressources humaines et des méthodologies créées dans expériences précédentes utiliser lhéritage du reverse engineering : la codetec problème des savoirs non utilisés : labos qui abandonnent production ARVs : quid de leur savoir-faire ? Cf Microbiologica : transfert de certains chimistes chez autres génériqueurs

License obligatoire et transfert de technologie La licence obligatoire lève la barrière légale à lutilisation de la technologie brevetée déjà acquise par reverse engineering par les génériqueurs Larticle 31 des TRIPS ne contient aucune disposition assurant une obligation de transfert de la technologie du propriétaire vers les bénéficiaires dune telle licence Laccord de Cancun dao û t 2003 reconna î t qu il est souhaitable de promouvoir le transfert de technologie dans le secteur pharmaceutique (article 7), mais sans autres incitations ou obligations

licences volontaires et transfert de technologie Nouvelles négociations récentes conduites en 2004 par FM pour lobtention de licences volontaires sur des Arvs Les laboratoires propriétaires mettent en avant les capacités techniques insuffisantes des laboratoires brésiliens Outre les obstacles dordre stratégique, question de la mise aux standards de lOMS et de la FDA des laboratoires brésiliens (expertise internationale conduite en 2005 sur 4 laboratoires brésiliens)

Licences volontaires pour produire une combinaison de molécules Nouvelles négociations engagées pour obtenir des licences volontaires pour produire une combinaison de 3 molécules (sans transfert de technologie qui a été préalablement développée par FM)

Du reverse engineering à linvention de molécules ? Brevets de formulation des Arvs déposés par plusieurs génériqueurs Brevet déposé en 2004 par un génériqueur privé sur une molécule analogue du ritonavir Brevets UFRJ/FM : nouvelles familles dantiprotéases Brevet international FM 2006 sur une combinaison de 3 molécules Stratégie de Microbiologica : brevet dans domaine VHC Constitution de réseaux dinnovation reliant laboratoires publics, privés et universités

Un double usage de la propriété intellectuelle Les laboratoires pharmaceutiques publics et privés ainsi que les universités utilisent la nouvelle loi sur la propriété intellectuelle de 1997 pour protéger leurs perfectionnements ainsi que « les nouvelles molécules brésiliennes » quils ont découvertes Le laboratoire fédéral sest doté dès 2001 dune cellule de PI et de transfert de technologie Demande de flexibilit é pour reproduire les technologies existantes et demande de protection pour construire l innovation pharmaceutique du Br é sil

Axes de recherche Enquêtes sur les capacit é s technologiques des laboratoires et le d é veloppement local des technologies Travaux sur le rôle de redistributeur de connaissances et de technologies des laboratoires publics et des universit é s nécessité de concevoir des incitations et des mécanismes contractuels pour augmenter les projets joints entre laboratoires pharmaceutiques publics, privés et universités (partenariats technologiques, consortiums)

Captation des connaissances et recherche : les deux faces dun même processus Sociologie des sciences : pour reproduire un énoncé scientifique ou une technologie, il faut dupliquer un laboratoire Économie de la R&D : complémentarité entre captation des connaissances extérieures et capacités de R&D internes