Cancer colorectal : quelle spécificité pour le sujet âgé ? FFCD, Agen, 28/09/06 Marianne Fonck-Frayssinet

Quelques données d’oncogériatrie

LE CONTEXTE : VIEILLISSEMENT DE LA POPULATION , PROGRESSION DE L'ESPÉRANCE DE VIE EN FRANCE Dans le monde : 1 hbt/10 âgé de plus de 60 ans en 2002, 1/5 en 2050 En France : 55% des cancers surviennent après 65 ans ( 70% de l’ensemble des cancers en 2030) Espérance de vie globale (2001-2003) Espérance de vie selon le sexe de 1950 à 2004 3,10 2,94 3,15 À 95 ans 4,31 3,83 4,53 À 90 ans 6,25 5,45 6,72 À 85 ans 8,84 7,67 9,66 À 80 ans 11,96 10,41 13,20 À 75 ans 15,46 13,53 17,14 À 70 ans 19,26 17,01 21,34 À 65 ans 79,24 75,7 82,95 À la naissance Les 2 sexes Hommes Femmes Beaumel C, Richet-Mastain L, Vatan M. La situation démographique en 2003. Mouvement de la population. Insee Résultats Société n°41,09/05 Pison G. France 2004 : l’espérance de vie franchit le seuil de 80 ans. Population et Sociétés n°410, mars 2005, INED. Balducci L. Epidemiology of cancer and aging. J Oncol Manag 2005;14(2):47-50 Comité national Consultatif d’Ethique pour les sciences de la vie et la santé. Rapport sur le vieillissement, n°59, 25 mai 1998 Hansen. Common cancers in the elderly. Drugs aging 1998;13(6):467-78

LE CANCER COLORECTAL : UNE MALADIE DU SUJET ÂGÉ En France, sur plus de 36 000 nouveaux cas / an de CCR :  60% après 70 ans  43% après 75 ans  11% après 85 ans 70-75 ans 80-85 ans 85 ans Espérance de vie +12-15 ans +7-8 ans +5-6 ans Bouvier AM. Côlon-rectum. In: Remontet L, Buemi A, Velten M et al. Evolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à 2000. Août 2003. p53-59. Site web de l’InVS : http://www.invs.sante.fr

% de patients traités par CT CANCER DU SUJET ÂGÉ AUJOURD’HUI : UNE PRISE EN CHARGE QUI RESTE À AMÉLIORER Un moindre accès à une prise en charge spécialisée. Une longue exclusion des champs d’investigation de la recherche clinique % de patients traités par CT Cancers colorectaux Maladie non métastatique • Département de la Côte d’Or (1997-98) : - tumeur de stade II opérée à visée curative - tumeur de stade III > 75 ans 4,9% 24,4% < 65 ans 47,3% 86,1% Maladie métastatique (1988-89) (2) 8% 44,1% (1)Faivre-Finn C, Bouvier AM, Mitry E et al. Chemotherapy for colon cancer in a well-defined french population: is it under- or over-prescribed? Aliment Pharmacol Ther 2002;16(3):353-359. (2)Aparicio T Mitry E, Sa Cunha A et al. Management of colorectal cancer of elderly patients. Gastroenterol Clin Biol 2005;29(10):1014-23. .

PARTICULARITÉS DE LA PRISE EN CHARGE ONCOLOGIQUE DES PERSONNES ÂGÉES Hétérogénéité de la population âgée : L’âge chronologique n’est pas le reflet de l’âge physiologique Prise en compte des spécificités de la personne âgée : Repérer les comorbidités, la dénutrition, les troubles cognitifs, la dépendance, la dépression Évaluer la tolérance des médicaments anticancéreux Modifications physiologiques d’ordre pharmacocinétique et pharmacodynamique : Réduction de la masse hépatique (Cyt P450) et rénale Altérations cellulaires (ralentissement de la cinétique des tissus à renouvellement rapide, ↓ fluidité membranaire, ↓ réparation ADN…) Lichtman SM. Management of advanced colorectal cancer in older patients. Oncology 2005;19:597-602; Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person; a practical approach. Oncologist 2000;5(3):224-37

L’ÉVALUATION GERIATRIQUE STANDARDISÉE : quelle place ? Paramètre étudié Outil Autonomie fonctionnelle ADL de Katz, IADL de Lawton, get up and go Co-morbidité, polymédication CIRS-G Fonctions cognitives, thymie MMS de Folstein, GDS-15 État nutritionnel MNA Environnement socio-économique questionnaires Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person; a practical approach. Oncologist 2000;5(3):224-37

Quel impact de l’âge ?

Sargent DJ, NEnglJMed 2001;345:1091-97 L’ÂGE N’INFLUE PAS SUR L’EFFICACITÉ D’UNE CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE Survie globale Tt adjuvant 71% Non tt 64% Survie sans rechute Tt adjuvant 69% Non tt 58% Sargent DJ, NEnglJMed 2001;345:1091-97

L’ÂGE N’EST PAS UN FACTEUR PRONOSTIQUE EN SITUATION MÉTASTATIQUE Folprecht G, Ann Oncol 2004 : 22 essais, 3825 patients (629≥70 ans) traités par 5FU La survie (SG 10.8 mois vs 11.3 mois), la réponse au traitement (23.9% vs 21.1%) Mitry E, Douillard JY Ann Oncol 2004 : 602 patients (V302 et V303) Sont retrouvés comme facteurs prédictifs de : Survie sans progression : la perte de poids < 5% (HR 1,25 ; IC 95 % 1,00-1,58) un état général WHO 0-1 (HR 1,29 ; IC 95 % 1,08-1,54) le traitement par CPT (HR 1,48 ; IC 95 % 1,03-2,13) Survie globale : la perte de poids < 5% (HR 1,67 ; IC 95 % 1,29-2,14), un état général WHO 0-1 (HR 1,88; IC 95 % 1,27-2,75) 1 ou 2 sites métastatiques (HR 1,24; IC95% 1,01-1,53) Ph ALC<2N (HR 1,71; IC95% 1,30-2,24) le traitement par CPT (HR 1,31; IC95% 1,07-0,61) ne sont pas influencés par l’âge

CCR du sujet âgé : données cliniques en 1ére ligne de traitement

MONO ou POLYCT : UNE EFFICACITÉ IDENTIQUE À CELLE DES SUJETS PLUS JEUNES étude protocole Nb patients (âge) RO SSP (mois) Survie 1 an Med mois Magne AMJCO 2002 LV5FU2 70-74 ans (86) 22% 6 63% 17 ≥75 ans (56) 27%NS 55% NS 14 Daniele GCB 2003 ≥ 70 ans (34) 22.6% 4 12.6 Douillard Lancet 2000 FOLFU-CPT <65 ans (92) 31.5% 4.2 16.8 (SGlob) 65 ans (53) 35.8% 6.7 18.2 (SGlob) Sastre JCO 2005 72 ans (85) 35% 8 15.3 (SGlob) Feliu BMJ2006 XELOX ≥70 ans (76) 36% 5.8 13.2 Rosati Oncology 2005 LOHP-UFT ≥70 ans (47) 51%

UNE TOXICITE PARAISSANT ACCEPTABLE Toxicité grade III/IV Magne Daniele** Sastre** Douillard Feliu* Rosati 70-74 ≥75 ≥70 ≥72 <65 Vomissements Mucite Diarrhée Asthénie Neuropathie 3% 2% 5% 12% 1% 8% S 2.9% 5.8% 6% 17% 13% 14.1% 15.1% 14% 28% 16% 8% 12.7% Neutropénie N fébrile Anémie 3% S 21% 4% 41.3% 1.1% 52.8% 7.6% Total 25% 14.7% Toxicité - digestive (diarrhées) / polymédication, dénutrition, co-morbidité - générale (asthénie) / conditions socio-économiques - hématologiques / prescription de facteurs de croissance ?

CCR du sujet âgé : chimiothérapie 2ére ligne ?

ÉTUDE CHAU : Indication : patients atteints de cancers colorectaux localement avancés ou métastatiques en progression après chimiothérapie à base de 5FU ou fluoropyrimidine orale*. Design de l’étude : phase III randomisée multicentrique Poursuite du traitement par Irinotécan en continu 350 mg/m2, cycle toutes les 3 sem 339 patients achevant une RO radiologique ou une stabilisation après 24 semaines de traitement par Irinotécan R Arrêt du traitement * En France, l’Irinotécan en 2e ligne de traitement n’est indiqué que chez les patients présentant un CCR métastatique Chau I, Norman AR, Cunningham D et al. Elderly patients with fluoropyrimidine and thymidylate synthase inhibitor-resistant advanced colorectal cancer derive similar benefit without excessive toxicity when treated with irinotecan monotherapy. British Journal of Cancer 2004;91(8);1453–1458

LE BÉNÉFICE EST IDENTIQUE SANS AUGMENTATION DE LA TOXICITÉ Efficacité < 70 ans n = 267  70 ans n = 72 RC / RP 0% / 9% 1,4% / 9,7% RO 9% 11,1% SD 31,5% 38,9% Survie à 1 an 35,5% Médiane de Survie 9,1mois Toxicité III/IV < 70 ans n = 267 70 ansn = 72 Anémie 6% 3% Neutropénie 22% 35% N. fébrile 0.7% Diarrhées 16% 15% N, Vomissements 4% Infections 7%

CCR du sujet âgé : taitements ciblés ?

BÉVACIZUMAB Étude pivotale de Hurwitz : âge 59.1ans/59.3ans Augmentation de 5-10% des toxicités liées à la chimiothérapie Toxicités potentiellement liées au bevacizumab Thrombo-embolies : » 4% Hypertension artérielle :3 à 13% Épistaxis : 30% Hémorragies digestives :1 à 2% Protéinuries : < à 2% Perforations digestives :1,5 à 2% Retard de cicatrisation postopératoire :#10% HTA 80 ans :79% NPT75 ans : 36%

AVASTIN ET FU/LV Kabbinavar JCO 2005 Étude 1: CRC M+ Étude 2: CRC M+, CI CPT Étude 3: CRC M+ FU/LV FU/LV/ BV5mg FU/LV/ BV10mg FU/LV/ placebo FU/LV/ BV5mg IFL/ placebo IFL/ BV5mg FU/LV/ BV5mg n=36 n=35 n=33 n=105 n=104 n=100 n=103 n=110 Médiane 60ans Médiane 71ans Médiane 60ans FU/LV 1,2 IFL3 n=241 FU/LV/BV n=249 Âge ≥65ans 134 (55.6%) 152 (61%) réponse 24.5% 34.1% p=0.019 Médiane de survie 14.6 mois 17.9 mois p=0.008 PFS 5.6 mois 8.8 mois p=0.0001

Addition of BV to bolus FU/LV in first line metastatic CCR – phase II randomized trial Kabbinavar et al.JCO23:3697-3705,2005 Population Kabbinavar Hurwitz Âge médian 71 ans 59 ans PS>0 72% 43% Alb≤3.5g/dl 46% 33% Étude d’efficacité (2003) Med survie FU/LV +BV PS 1-2 6.3 mois 15.2mois âge65ans 11.2 mois 17.7 mois Alb≤3.5g/dl 8.1mois 14.1mois Profils de population

TOXICITÉ FU/LV, IFL (%) n=237 FU/LV(%) n=104 FU/LV/BV(%) n=244 n=100 Âge médian 67 (23-90) 71 67 (29-89) Toxicité grade 3-4 Interruption de l’étude 73 8 12 81 10 87 Diarrhée 34 40 37 39 Leucopénie 19 7 5 HTA 3(3) 5 (3) 16(16) 32 (16) Complications vasc Thrombophlébites Embolies Thromboses artérielles 17 6 3 18 9 2 Hémorragies Protéinurie (grade3) 19(0) 32(1) 38(1) Perforation digestive 1

BV et sujets âgés : en pratique… Interférences entre le profil de prescription du BV et l’incidence des comorbidités liées à l’âge (thromboses 10% vs 5%…) Importance toute particulière de la place du bevacizumab dans la stratégie de traitement au sein de cette population modification de l’expression des facteurs anti-angiogéniques Toxicité cumulée (cardiovasculaire, rénale) des différentes lignes de traitement

Qui et comment traiter ? Le bon sens Un traitement comme les autres Tenter de maintenir la qualité de vie Notion de décompensation fonctionnelle, « effet bonne impression » Risque de décompensation en cascade des fonctions physiologiques essentielles

Actualité sur l’évaluation gériatrique Expérience Bordelaise Dr Marianne FONCK, EPOG 2006

Le protocole …..évaluation et suivi oncologique et gériatrique d’une série de patients  70ans devant recevoir une première ligne de chimiothérapie pour une tumeur solide (cancer colon, estomac, pancréas, ovaire, lymphome, prostate, vessie, bronches) PHRC 2003, ligue contre le cancer, Amgen, Pfizer Sanofi-Aventis, Shugai, BMS

Objectifs Déterminer si l’évaluation gériatrique représente un critère prédictif de toxicité sévère, de perte d’autonomie et de survie au sein de trois groupes de patients d’âges physiologiques différents, définis selon les critères usuels en oncologie médicale. Valider en oncologie la méthode de screening de Lachs-Balducci pour dépister les patients justifiant d’une évaluation gériatrique approfondie

4 Évaluations gériatriques et/ou fin de traitement Traitement standard : Groupe 1 Traitement standard réduit: Groupe 2 Traitement adapté : Groupe 3 Index d’autonomie Fonction rénale Fonction cardiaque Hémogramme Co-morbidités 4 Évaluations gériatriques avant cycle 1,2,4,7 et/ou fin de traitement Évaluations de l’efficacité du traitement selon rythme habituel. Par le chimiothérapeute Par l’équipe de gériatrie Schéma de l’étude

Le réseau aquitain 9 sites, 364 patients inclus 214 hommes (58.8%), 150 femmes (41.2%) Âge moyen : 78 ans (70-99 ans) 110 cancers coliques (166 digestifs) 20 40 60 80 100 120 140 160 180 digestif lymphôme poumon prostate vessie ovaire

Bilan carcinologique initial, stratégie thérapeutique 1/3 (n=123) des patients en situation adjuvante Altération de la fonction rénale (clairance créatinine<50ml/mn) chez 153 patients (42.9%) Au terme du bilan carcinologique, 45% des patients traités de façon standard 164 45,1 54 14,8 59,9 146 40,1 100,0 364 TTT STANDARD STANDARD REDUIT TTT ADAPTE Total Valide Fréquence Pour cent Pourcentage valide cumulé Stratégies

EGS initiale L’autonomie physique reste préservée Un quart des patients présentent des troubles cognitifs Deux tiers des patients sont dénutris ou à risque de dénutrition Tests/résultats Bon Nb patients (%) Moyen Mauvais MNA (n=353) 122 (34.6%) 181 (51.3%) 50 (14.2%) Perte de poids (n=356) 138 (38.8%) 118 (33.1%) 100 (28.1%)

RÉSULTATS Toxicité grade III/IV : 150 pts (42.5%). 80% hématologique 24% digestive 6.7% neurologique 4% cardiaque 20% autres Toxicité grade III/IV : 150 pts (42.5%). L ’EGS initiale ne permet pas de prédire la survenue d ’une toxicité grade 3/4 de la chimiothérapie Survie : 16.2% (59 pts) décès à 6 mois, 39.3% (143 pts)décès à 1 an. En analyse multivariée : le risque de décès est multiplié par 4,5 [IC95%: 1.75-11.6 ] chez les patients initialement « dénutris », et par 4,2 [IC95%: 1.7-10.3] chez les patients porteurs de maladies avancées.

À rapprocher des constatations en situation chirurgicale. État nutritionnel N=353 MNA≤ 17 N=50 (14.2%) MNA 17.5-23.5 N=181 (51.3%) MNA≥24 N=122 (34.6 %) Décès à 6 mois 19 (38%) 28 (18.5%) 9 (7.4%) Décès après 6 mois 32 (64%) 73 (40.3%) 40 (32.8%) Un impact pronostique indépendant du type de tumeur (colons/lymphomes), À rapprocher des constatations en situation chirurgicale.

OBJ2 : SCREENNING DE LACHS- BALDUCCI 357 patients dépistés/364 : l’échelle n’est pas transposable ! Répartition des patients en fonction de leur score:

CONCLUSIONS : DES PERSPECTIVES Des ambitions grandissantes,portées par : la prise de conscience de la capacité à traiter L’apport de la réflexion multidisciplinaire, élargie à la gériatrie… La nécessité de maintenir une recherche clinique dynamique pour trouver face aux progrès rapides de la prise en charge un équilibre entre le désir de ne plus sous-traiter les risques inhérents aux traitements (thérapeutiques ciblées, indications chirurgicales)

QUELQUES ESSAIS EN COURS Étude Mitry (FFCD 2001-02), FOLFIRI/FOLFU Étude FFCD Campto/Capiri Étude INOGAD (PHRC Bordeaux CHU-IB, Limoge, Montpellier, Toulouse) : étude randomisée interventionnelle chez les patients à risque de dénutrition Objectif principal: survie à 1 an Objectifs secondaires: Tolérance au traitement, EGS, biologie, morbidité, mortalité

ÉTUDE MITRY (FFCD 2001-02) Phase III, randomisée, ouverte, multicentrique, chez des patients âgés de 75 ans ou plus Schéma n=282 LV5FU2 : cycle toutes les 2 semaines J1 : Leucovorin 200 mg/m² IV perf 2h + 5FU 400 mg/m² en bolus -puis 5FU 600 mg/m² en perfusion continue de 22 heures J2 idem ou LV5FU2 simplifié : cycle toutes les 2 sem Leucovorin 400 mg/m² IV perf 2h + 5FU 400 mg/m² en bolus -puis 5FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 heures R A N D O M I S T Stratification par : Centre, Index de Charlson, Indice de Karnofsky, Chimio adjuvante, Sexe, Âge, Phosphatases alcalines (≤ 2N vs > 2N). LV5FU2 +IRINOTECAN : cycle toutes les 2 sem Irinotecan 150 mg/m² IV sur 90 mins puis LV5FU2 ou FOLFIRI : cycle toutes les 2 semaines : Irinotecan 150 mg/m² IV sur 90 mins puis LV5FU2 simplifié

ÉTUDE FFCD 0305 Phase II randomisé, multicentrique, ouvert, avec bénéfice individuel direct, chez des patients ≥ 75 ans Schéma R A N D O M I S T n= 80 CAPIRI : Cycles de 3 semaines Capécitabine 825 mg/m2 matin et soir de J1 à J14 (augmentation à 1000 mg/m2 au 2e cycle si bonne tolérance) + Irinotecan 200 mg/m2 J1, (augmentation à 250 mg/m2 au 2e cycle si bonne tolérance) Stratification par Âge, État général, Index de Charlson, 1re ligne de TT, Délai de progression sous 1re ligne, Centres. CAMPTO : Cycles répétés à J14 Irinotecan 200 mg/m2 J1-J14, (augmentation à 250 mg/m2 au 2e cycle si bonne tolérance)