Facteurs pronostiques Adultes jeunes Cytogénétique Mutations de gènes d’intérêt Réponse au traitement (MRD) Sujets âgés ( 60-65 ans) Age, PS Comorbidités
Impact sur le monitorage du traitement Réponse complète cytogénétique Anomalies Cytogénétiques au diagnostic
Cytogénétique – Sujets jeunes British MRC US CALGB US SWOG/ECOG Favorables : t(15;17) CBF Intermédiaires : Normal … Défavorables : Complexe -7 3q
CALGB 8461 17% 61% 22% Byrd et al, Blood 2002
LAM avec Caryotype Normal 40%-45% des LAM de novo de l’adulte Ara-C HD (4 cycles) en consolidation 40% de patients en rémission prolongée Apport de la biologie moléculaire Intérêt pronostique Doivent être identifiés en vue de la thérapie ciblée
Dissection Moléculaire des LAM avec Caryotype Normal Pronostic favorable Mutations dans CCAAT/enhancer binding Proteine du gène α (CEBPA) Pronostic défavorable FLT3: Internal tandem duplication (ITD), surtout en l’absence du wild type MLL (myeloid/lymphoid leukemia gene) : Partial tandem duplication (PTD) Hyper expression du BAALC
Anomalies moléculaires N-Ras K-Ras H-Ras FLT3 C-Kit CEBPa MLL EVI1 NPM
Modèle two-hit LAM Mutations de Classe I BCR/ABL, FLT3-ITD Signal de prolifération/survie Mutations de Classe II AML1/ETO, PML/RARa, C/EBPa Blocage de la différenciation Thérapeutique: Inhibiteurs de TK Thérapeutique: ATRA Inhibiteurs DNMT Inhibiteurs HDAC LAM Gilliland, Br J Haematol 2002
Mutations activatrices de FLT3 Duplications en tandem (ITD) Mutations du site enzymatique ITD exons 14 et 15 (11,12) région JM 18-111 bps respect du cadre de lecture * TK D835 LAM : 25% LAM : 7%
FLT3-ITD Nombre et longueur variable Associées à : Hyperleucocytose FAB-M3 (~40%), FAB-M4/M5 Caryotype normal (~40%) Incidence de rechute plus élevée Évènement secondaire Valeur du niveau muté/wild-type Evolution à la rechute Valeur de l’hyperexpression de FLT3 wt