Le Placebo - Définitions Futur du verbe « plaire », en latin piacere Je plairai • Substance inerte, pharmacologiquement inactive, délivrée dans un contexte thérapeutique.

L’effet Placebo Effet thérapeutique non spécifique, produit par la prescription de toute substance, plus largement par relation thérapeutique •Effet global de tout médicament ou de tout acte thérapeutique = effet propre + effet placebo

La présentation du placebo dans l’effet placebo •Administration IV > IM > gouttes > oral Gélules / comprimés •Couleur / présentation •Nom (ex: Contramal°) •2 cp > 1 cp •Fonction de la thérapeutique –Diététique/ régime –Simulacre d’intervention –Acupuncture •Prix du produit, délivrance sur ordonnance Kaptchuk TJ, Goldman P, Stone DA, Stason WB. Do medical devices have enhanced placebo effects? J Clin Epidemiol 2000; 53: 786–92 •Administration IV > IM > gouttes > oral Gélules / comprimés •Couleur / présentation •Nom (ex: Contramal°) •2 cp > 1 cp •Fonction de la thérapeutique –Diététique/ régime –Simulacre d’intervention –Acupuncture •Prix du produit, délivrance sur ordonnance Kaptchuk TJ, Goldman P, Stone DA, Stason WB. Do medical devices have enhanced placebo effects? J Clin Epidemiol 2000; 53: 786–92

Rôle de la présentation du placebo Une large étude: 270 patients avec douleur chronique du bras (TMS) liée à des mouvements répétitifs Comparaison d’un procédé sham (acupuncture placebo) à un comprimé inerte. -Résultats à 2 semaines: Meilleurs résultats avec comprimé sur la fonction et le sommeil, comparativement à l’acupuncture (p<0·05); Pas de différence sur la douleur -A 6 semaines: Amélioration supérieure sur la douleur chez les patients ayant bénéficié de l’acupuncture Sham comparée au groupe comprimé placebo (p<0·001). Selon la plainte et selon la durée de traitement placebo reçu, les placebos montrent des effets différents. Tous les rituels médicaux ne sont pas les mêmes: Les comprimés placebos sont meilleurs pour le sommeil Les piqûres sham sont meilleures pour une douleur localisée Kaptchuk TJ, Stason WB, Davis RB, et al. Sham device vs inert pill: randomised controlled trial of two placebo treatments. BMJ 2006; 332: 391–97.

Futur du verbe « déplaire » en latin: nocere Effet Nocebo Futur du verbe « déplaire » en latin: nocere •Effets indésirables induits par la prise de placebo •Administration de placebo à des volontaires sains; •20% d’effets secondaires: céphalées, nausées, prurit, troubles digestifs •Peut renforcer l’effet placebo

Effets secondaires d’un placebo Moins fréquents et moins intenses que le médicament actif, mais souvent identiques •Influence du consentement éclairé •Effet nocebo Les plus fréquents: –Somnolence: 30% –Céphalées: 42% –Epigastralgies, troubles digestifs: 30% –Nausées: 8% –Vertiges: 15% –Sécheresse buccale: 30% –Insomnie: 8% –Éruption cutanée: 2% Exemple: Céphalées chez 70% des étudiants informés qu’un courant électrique (inexistant) était appliqué au niveau du crâne (Schweiger 1981)

Quelques idées sur le placebo Un tiers des malades répond systématiquement au placebo dans tout essai clinique L’effet placebo est obligatoirement de courte durée Pour éliminer l’effet placebo dans une étude, il faut exclure les placebo-répondeurs Les malades qui répondent au placebo ont un profil de personnalité particulier Le placebo permet de distinguer les douleurs organiques et fonctionnelles Donner un placebo équivaut à ne rien faire

Méta-analyse de Beecher Henry Beecher (1955) –une des premières méta-analyses: 15 études, 1082 patients ayant reçu placebo. Chez 35% des patients, on observe un effet placebo, avec des extrêmes entre 15 à 53% –La conclusion, fausse, a été de considérer que 30% des patients vont répondre à une procédure placebo et que 30% de l’effet d’un traitement est lié à un effet non spécifique ou placebo. Or grande variabilité. Beecher HK. The powerful placebo. JAMA 1955; 159: 1602–06.

Quelques idées sur le placebo Un tiers des malades répond systématiquement au placebo dans tout essai clinique L’effet placebo est obligatoirement de courte durée Pour éliminer l’effet placebo dans une étude, il faut exclure les placebo-répondeurs Les malades qui répondent au placebo ont un profil de personnalité particulier Le placebo permet de distinguer les douleurs organiques et fonctionnelles Donner un placebo équivaut à ne rien faire

Effet placebo pour technique chirurgicale > 6 mois Chirurgie: ligature de l’artère mammaire interne pour traiter angine de poitrine –Interventions placebo: incision cutanée simple –Amélioration de la douleur, du périmètre de marche, de la consommation médicamenteuse, chez majorité de patients –Durable: 6 mois Parkinson: amélioration à partir de 4-5 mois, qui peut durer 2-4 ans, mais risques ++ à la levée de l’aveugle Cobb 1959, Dimond 1958, Stoessl 2011

Effets prolongés du placebo Villani et Bouvenot (1998): dans l’arthrose, sur durée de 60 à 180 jours, effets durables de diminution de 10 à 16 mm sur EVA. Evolution spontanée? Linde et al (2007): groupes placebo d’acupuncture: effet > 1 an

Quelques idées sur le placebo Un tiers des malades répond systématiquement au placebo dans tout essai clinique L’effet placebo est obligatoirement de courte durée Pour éliminer l’effet placebo dans une étude, il faut exclure les placebo-répondeurs Les malades qui répondent au placebo ont un profil de personnalité particulier Le placebo permet de distinguer les douleurs organiques et fonctionnelles Donner un placebo équivaut à ne rien faire

Répondeurs au placebo: –Effet nul : sujet placebo non répondeur –Effet favorable: sujet placebo répondeur –Effet aggravant: sujet nocebo répondeur

Placebo répondeurs Non placébo répondeurs Petrovic 2002 placebo sur des témoins soumis au cold pressor test Après un conditionnement positif par la morphine, introduction du serum salé

Les études d’enrichissement Première phase placebo pour tout le monde •On exclut les patients qui ont un effet positif >30% •Permettrait d’exclure des « patients impressionnables », pour recruter des patients « purs », ne favorise pas forcément l’étude du traitement •L’effet placebo est corrélé à l’effet du traitement: on recrute des patients où le traitement risque d’être moins efficace -> Une méconnaissance du phénomène, très variable: pas de patients plus purs

Quelques idées sur le placebo Un tiers des malades répond systématiquement au placebo dans tout essai clinique L’effet placebo est obligatoirement de courte durée Pour éliminer l’effet placebo dans une étude, il faut exclure les placebo-répondeurs Les malades qui répondent au placebo ont un profil de personnalité particulier Le placebo permet de distinguer les douleurs organiques et fonctionnelles Donner un placebo équivaut à ne rien faire

Mécanismes psychologiques à considérer Attentes •Conditionnement •Apprentissage •Mémorisation •Motivation •Focalisation somatique •Retour •Réduction de l’anxiété •Signification / signifiant

Premier mécanisme Attentes du patient 4 RCTs (n=864) acupuncture, •les attentes des patients sur le soulagement de la douleur étaient le meilleur élément prédictif de l’efficacité de l’acupuncture, quelle que soit la condition pathologique. •L’effet de l’attente positive a duré 1 an. Attentes plus grandes dans des pathologies mal identifiées, « fonctionnelles » sans cause, sans traitement Premier mécanisme Attentes du patient Linde K, Witt CM, Streng A, et al. The impact of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain. Pain 2007; 128: 264–71.

Deuxième mécanisme Conditionnement par expérience positive Moertel : Mayo Clinic Proc. 1976 Soulagement (50 %) avec aspirine : 63 % soulagement avec placebo • Si 1ère prise 21 % • si après 1 fois aspirine 41 % • si après 6 fois aspirine 46 %

Reconnaissance du médicament et expérience antérieure positive Branthwaite :BMJ 1981 • Aspirine réputée pour le traitement des céphalées, utilisée en auto-médication • 835 patients inclus en 4 groupes randomisés, comparaison de patients utilisateurs ou non d’aspirine Soulagement obtenu 1 heure après la prise du traitement Utilisateurs non utilisateurs Placebo sans étiquette 2,03 1,53 Placebo avec étiquette 2,25 2,1 Aspirine sans étiquette 2,48 2,48 Aspirine avec étiquette 2,77 2,62

Attentes et conditionnement sont liés et additifs Amanzio et Benedetti, 1999 •Un groupe reçoit de la morphine IV pendant J1 et J2 sans suggestion d’analgésie. J3: reçoit sérum physiologique avec indication qu’il s’agit d’un antibiotique: effet placebo modéré = conditionnement seul •Un groupe reçoit serum physiologique mais information qu’il s’agit d’un antalgique puissant IV: effet placebo faible = suggestion seule •Troisième groupe: conditionnement et suggestion= effet placebo important. Renversé complètement par la Naloxone Amanzio M, Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: an expectation, activated opioid system versus conditionning acivated specific subsystems. J NeuroSci 1999, 19: 484-494.

•Rôle de l’empathie, de l’apprentissage Autres mécanismes A côté du conditionnement classique, d’autres processus d’apprentissage peuvent jouer: expériences passées, observation sociale… •Par exemple, des participants qui observent un démonstrateur simulant une réponse à un traitement ont une réponse placebo antalgique proches en amplitude à celle observée après un conditionnement classique. •Rôle de l’empathie, de l’apprentissage Pas de personnalité placebo-répondeur: tout le monde peut être répondeur, selon la situation, le traitement, le contexte…

Quelques idées sur le placebo Un tiers des malades répond systématiquement au placebo dans tout essai clinique L’effet placebo est obligatoirement de courte durée Pour éliminer l’effet placebo dans une étude, il faut exclure les placebo-répondeurs Les malades qui répondent au placebo ont un profil de personnalité particulier Le placebo permet de distinguer les douleurs organiques et fonctionnelles Donner un placebo équivaut à ne rien faire

Effet placebo aussi dans les pathologies malignes Douleurs métastatiques osseuses, essai multicentrique en double aveugle •A 15 jours: –Effet antalgique placebo observé chez 50% des patients –Amélioration moyenne: 30 à 40% •30 minutes d’entretien quotidien, chez des patients en phase palliative, induisent un effet placebo marqué

Plus dans la fibromyalgie? Groupe FMS DPN Placebo 6,10 /100 mm 13,96 / 100 mm Actif 17,11 (45% de pla) 22,54 (62% de pla)

Le rôle du médecin et ses attentes Les attentes des médecins influencent l’effet placebo: Gracely, 1985: Etude double aveugle sur douleur dentaire -patients divisés en deux groupes: –Traitement pouvant augmenter la douleur (naloxone) –Diminuer la douleur (fentanyl) –Ou placebo •Médecins manipulés également: –Dans un groupe pas de chance de recevoir traitement actif •La réponse placebo était plus faible dans le groupe où les médecins pensaient que les patients ne recevaient pas de traitement actif. -> Importance du double aveugle Gracely RH, Dubner R, Deeter WD, Wolskee PJ. Clinicians’ expectations infl uence placebo analgesia. Lancet 1985; 325: 43.

Quelques idées sur le placebo Un tiers des malades répond systématiquement au placebo dans tout essai clinique L’effet placebo est obligatoirement de courte durée Pour éliminer l’effet placebo dans une étude, il faut exclure les placebo-répondeurs Les malades qui répondent au placebo ont un profil de personnalité particulier Le placebo permet de distinguer les douleurs organiques et fonctionnelles Donner un placebo équivaut à ne rien faire

The « honest placebo » Harvard 2010 Le placebo « honnête »: équipe de Kaptchuk (Harvard): efficacité du placebo, même lorsque l’on indique que ce sont des comprimés placebo comparativement au fait de ne rien prendre, et d’être suivi.