L'essai de non infériorité Michel Cucherat Service de biostatistiques - CHU Lyon Faculté de Médecine RTH Laennec

Utilisation d’un nouveau traitement Un nouveau traitement est utilisé en remplacement d'un traitement de référence quand il représente un progrès thérapeutique Progrès thérapeutique efficacité supérieure efficacité équivalente mais avantages sur d’autres plans (praticabilité, effet secondaire, coût)

Utilisation de l’équivalence Les avantages justifiant une recherche de l’équivalence sont, entre autres : Plus grande facilité d’utilisation Une meilleure tolérance Désescalade Coût inférieur Ces avantages justifient l'adoption du nouveau traitement même si son efficacité n’est pas supérieure à celle du traitement de référence à condition qu’il ne soit pas plus mauvais non infériorité, équivalence

Essais d’équivalence : Situation du problème Essai 1: 2000 patients, 89 événements dans chaque groupe. Que conclure? Essai 2: 2000 patients, 300 événements dans chaque groupe. Que conclure? RR 1 0.9 1.1 1.2 1.3 1.4 0.8 0.7 Essai 1 Essai 2 1.00 [0.76, 1.32] 1.00 [0.88, 1.14] M Lièvre 2002

Nombre de sujets infini Équivalence stricte démonstration de DR=0 0.0 DR largeur IC nulle Nombre de sujets infini

Essai de non infériorité clinique Principe accepter un nouveau traitement même s'il n'est pas plus efficace que le traitement standard car il présente des avantages sur d'autres points à condition qu'il n'entraîne pas une perte d'efficacité supérieure à une certaine limite Seuil de non infériorité seuil "d'équivalence" delta

Principe statistique 1 Essai A Essai B Seuil nouveau T > T standard nouveau T < T standard Essai A IC unilatéral à 95% Essai B Seuil On cherche à exclure avec un "degré de certitude" élevé (95%) que la perte réelle d'efficacité soit supérieure à la perte consentie

Seuil de non infériorité La conclusion de l'essai dépend du seuil choisi La valeur du seuil est un élément crucial 1 nouveau T > T standard nouveau T < T standard IC unilatéral à 95% S2 S1

Limite d’équivalence Delta Perte d'efficacité consentie maximale compte tenu des autres avantages Fixée arbitrairement Fixation d’après un référentiel clinique Plus grande différence considérée comme cliniquement négligeable Plus grande perte d'efficacité qui n’entraîne pas de perte de chance substantielle pour les patients Problèmes de fixation +++ contexte : maladie, avantages du nouveau traitement critère de jugement : mortalité ou événements

Interprétation de la limite Par exemple : limite = augmentation relative de risque de 5% On accepte qu'au maximum, le nouveau traitement entraîne une augmentation relative de 5% Au pire, le nouveau traitement est moins efficace de 5% en relatif Fréquence du critère de jugement T. de référence : 10% Nouveau T. : 10.5% NNT : En moyenne, tous les 21 événements survenant avec le nouveau T, 1 événement aurait peut être évité avec le T. de référence

Conséquence du choix de la limite Limite trop tolérante perte de chance pour les patients non justifiée par les avantages recommandation d’un traitement nettement moins efficace que le précédent Limite trop stricte nombre de patients nécessaires important essai irréalisable sur-qualité

Problématique Quelle valeur de seuil choisir ? Quelle perte d'efficacité consentir ? Le choix du delta est un problème clinique et non pas statistique

Difficulté du choix de la limite - 1 Nouveau fibrinolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde Plus facile d'administration que le traitement standard double bolus à la place d'une perfusion de 90 minutes avec 2 changements de posologie Quelle augmentation de mortalité à 30 j est-elle acceptable ? 0,1% 1% 2% 10% ? (mortalité sous traitement standard 6,3%)

Difficultés du choix de la limite - 2 Choix dépend d'une échelle de valeurs Arbitraire Subjectif Variable d'un médecin à l'autre d'un patient à l'autre Nécessité d'une méthode de choix non arbitraire du seuil

Recherche d'un choix non arbitraire Difficulté de choisir dans l'absolu la perte acceptable 0,1% 1% 2% 10% ? Choix de la perte d'efficacité par rapport à l'efficacité du traitement standard

Positionnement relatif Efficacité 50% T standard Nouveau T On cherche à s'assurer que le nouveau traitement permet de conserver au moins x% de l'efficacité du traitement standard par exemple x = 50%

Limite absolue Traitement standard évalué par rapport au placebo perte maximale acceptable = efficacité du traitement standard par rapport au placebo Autrement, risque d'accepter un nouveau traitement inférieur au placebo ! T standard Perte maximale acceptable Placebo

Exemple : Cobalt Phase aiguë infarctus du myocarde standard : perfusion accélérée d'alteplase nouveau : double bolus d'alteplase avantage : administration plus simple, réduction du risque de mésusage Critère de jugement : mortalité à 30j 2n = 7169 N Engl J Med 1997;337:1124-30.

Efficacité de la perfusion accéléré d'alteplase GUSTO 1 essai validant la perfusion accélérée (versus SK) Mortalité : SK : 7.3% vs alteplase : 6.3% DR = -1%, IC 95% = [-0.4% ; -1.6%] SK -1.6% -0.4% alteplase mortalité N Engl J Med 1997;337:1118-23.

Cobalt - Fixation de la limite Exclure que le double bolus fasse perdre la totalité de la supériorité de la perfusion accélérée de l'alteplase par rapport à la streptokinase mortalité SK -1.6% -0.4% Limite de non infériorité alteplase +0.4% double bolus >= SK double bolus < SK

Pourquoi la borne supérieure de l'IC 95% ? Plus faible efficacité du traitement standard que l'on ne peut pas raisonnablement exclure Si l'on prend l'estimation ponctuelle (effet moyen) il y a 50% de risque que la réelle efficacité du traitement soit inférieure équivalent à un intervalle de confiance unilatéral à 50%

Cobalt - résultats perfusion accélérée : 7.53 % double bolus : 7.98 % DR = +0.44%, IC 95% UniL = ]-- ; +1.49%] SK -1.6% -0.4% alteplase +0.4% Double bolus vs perfusion +1.49% IC UniL à 95% 0.0 0.44%

Déplacement du problème ? Quelle proportion de l'efficacité du comparateur accepter de perdre ? 10% 25% 50% 75% Choix arbitraire, exprimant une échelle de valeurs Permet de positionner le nouveau traitement par rapport au traitement standard donne les éléments de la décision aux praticiens il n'est pas possible d'exclure que le nouveau traitement soit moins efficace de 50% par rapport au traitement standard par contre, il présente les avantages suivants …..

"… est au moins aussi efficace que ..." Conséquence La conclusion "… est au moins aussi efficace que ..." est inappropriée Rien ne permet d'exclure que le nouveau T soit en fait inférieur au T standard la perte d'efficacité est inférieur à x%

Biais Biais : en réalité, le nouveau traitement est inférieur au traitement standard mais il est trouvé équivalent au traitement standard par erreur par exemple : efficacité développé par le ttt standard est inférieure à son efficacité optimale (mauvaise administration, etc...)

Conditions de réalisation de l’essai Biais Efficacité optimale Limite de non infériorité Conditions de réalisation de l’essai Nouveau traitement Traitement standard

Situations potentielles de biais Mauvaise utilisation du traitement dose insuffisante (dose excessive) durée non optimale Patients traités non comparables à ceux ayant servi à la validation du traitement de références Critère de jugement inapproprié Analyse en intention de traiter !!!

Analyse en intention de traiter Égalisation de l’effet dans les 2 groupes maintient des patients non traité du groupe de référence --> diminution de l’effet du ttt de référence maintient des arrêts de traitement --> tend à égaliser la valeur du critère de jugement dans les 2 groupes (pour un essai de supériorité : perte de puissance, mais pas de biais) L’analyse à privilégier est l’analyse en per-protocole confirmer par l'ITT (vraie vie)

Étude empirique des seuil de NI des essais publiés Objectif décrire les SNI utilisés en termes de perte d’efficacité consentie Matériel échantillon des essais de NI publiés 87 essais de non infériorité 101 SNI

Résultats en termes de perte efficacité perte efficacité/borne péjorative IC médiane 125% [79% ; 323%] minimum 22% maximum 1500% moyenne 230% 64% des valeurs > 100% de l'efficacité du comparateur

Conclusion Les seuils de NI choisis sont en général très tolérants fréquemment supérieur à l'efficacité du traitement de référence Conclusion "as effective as" est abusive Les traitements présentés comme équivalents à d'autres peuvent être en fait nettement moins efficaces 15 traitements ont été "validés" par des essais d'équivalence alors qu'il n'est pas possible de les considérer plus efficaces que le placebo

Conséquence pour la pratique Écarter le concept d'équivalence clinique Ne plus accepter la revendication d'une "efficacité équivalente" Migrer vers la notion d'efficacité suffisante faire des essais versus traitement actif s'assurer que l'efficacité du nouveau traitement est "suffisante" par extrapolation par rapport au placebo présenter les résultats à la façon des comparaisons indirectes ref vs pbo new extrp pbo

Lecture de Insight Objectif initial de l'étude ? Justification du switch d'hypothèse Acceptabilité du switch Valeur de la limite de non infériorité Justification du seuil Résultat de l'essai et positionnement par rapport au seuil choisi Acceptabilité du seuil Population d'analyse Biais Acceptabilité de la recherche de NI

Insight - acceptabilité du seuil Hypertension artérielle Nifédipine vs co-amilozide Seuil de 2% (en absolu) Événements cardiovasculaires 6.3% vs 5.8% DR 0.33% [-0.74%;1.76%] Efficacité des diurétiques RR 0.76 [0.5;0.8] pour un R0 de 5.8% -> DR = (1-0.8)*5.8% = 1.16% Conclusion : nifedipine … and coamilozide were equally effective !!!