Emily Laverty-Lavoie et Véronique Charron Mai 2016 Les bénéfices des injections intra-articulaires d’acide hyaluronique pour soulager la douleur reliée à l’arthrose du genou Emily Laverty-Lavoie et Véronique Charron Mai 2016

Cas clinique Un matin d’avril, vous vérifiez les patients que vous verrez au courant de votre journée. Immédiatement, vous reconnaissez le nom de Mme Dolor, qui se plaint depuis longtemps d’une arthrose sévère du genou. À sa dernière visite il y a à peine 2 mois, elle vous avait confié n’avoir observé aucune amélioration de ses symptômes malgré les multiples injections intra-articulaires de corticostéroïdes reçues. Quelle est la prochaine étape? Allez-vous lui recommander une injection intra-articulaire d’acide hyaluronique?

Introduction Au Canada, il y a un nouveau patient qui reçoit un diagnostique d’arthrose à toutes les 60 secondes1 ⅓ des travailleurs développeront une arthrose limitant leur capacité à bien effectuer leur travail1 1-http://www.ergoresearch.com/wp-content/uploads/2012/04/Impact%20on%20arthrisis%20in%20Canada_Today%20and%20over%20the%20next%2030%20years.pdf Pourquoi il s’Agit d’un problème pour les cliniciens + Pertinence du sujet en med fam 1 ou 2 diapos

Arthrose du genou L’arthrose du genou est le type le plus fréquent2 Critères diagnostiques du Collège Américain de rhumatologie3 2- http://www.cdc.gov/arthritis/basics/osteoarthritis.htm 3-Altman, R., et al. (1986). "Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association." Arthritis Rheum 29(8): 1039-1049. For the purposes of classification, it should be specified whether osteoarthritis (OA) of the knee is of unknown origin (idiopathic, primary) or is related to a known medical condition or event (secondary). Clinical criteria for the classification of idiopathic OA of the knee were developed through a multicenter study group. Comparison diagnoses included rheumatoid arthritis and other painful conditions of the knee, exclusive of referred or para-articular pain. Variables from the medical history, physical examination, laboratory tests, and radiographs were used to develop sets of criteria that serve different investigative purposes. In contrast to prior criteria, these proposed criteria utilize classification trees, or algorithms.

Acide Hyaluronique Un polysaccharide naturellement produit par les synoviocytes B de la membrane synoviale augmentant l’élasticité et la viscosité de la membrane synoviale. Forme synthétique produit en laboratoire par plusieurs compagnies pharmaceutiques. Ex : Hylastan, Synvisc, Gel-200, NASHA, Hyalgan, etc. Différentes caractéristiques moléculaires. Mode administration: Injection intra-articulaire, PO, topique. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4095029/

Question PICO Chez les personnes atteintes d’arthrose du genou, les injections intra-articulaires d’acide hyaluronique apportent-elles un bénéfice supérieur dans le soulagement de la douleur par rapport aux injections de corticostéroïdes ou de salin physiologique?

Bases de données utilisées : Méthodologie Bases de données utilisées : OvidMD PubMed Embase Critères d’inclusion de 2005 à ce jour, article anglophone ou francophone. 1 méta-analyse 9 ECR MESH:“osteoarthrosis’’, ‘’knee’’, ‘’glucocorticoid’’, ‘’hyaluronic acid’’, ‘’injections’’, ‘’intra-articular’’ et ‘’viscosupplement’’.

Échelles utilisées pour évaluer les issues primaires et secondaires

VAS : visual analog scale

Résultats Leighton et al "NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial.“ (2014) Effets du NASHA versus MPA au niveau du # de patient avec amélioration du WOMAC pain score Au niveau de la différence entre le # de patient avec amélioration du WOMAC pain score ( # NASHA- #MPA) et sur le score moyen WOMAC Conclusion : NASHA non-inférieur à MPA selon % de responders au score WOMAC à 12 semaines (mais non supérieur)

Résultats Housman et al "Intra-articular hylastan versus steroid for knee osteoarthritis.“ (2014) Évolution des scores moyens WOMAC des patients dans les groupes 2x4ml hylastan versus 1x4ml hylastan versus 2x injections stéroides Conclusion : Pas de différence au score WOMAC pain sur 26 semaines entre les 3 groupes (Supériorité non démontrée)

Résultats Strand et al "A multicenter, randomized controlled trial comparing a single intra-articular injection of Gel-200, a new cross-linked formulation of hyaluronic acid, to phosphate buffered saline for treatment of osteoarthritis of the knee." (2012) Amélioration moyenne en mm de l’échelle visuelle du WOMAC pain score pour le groupe à l’étude (gel-2000) versus le groupe control placebo Conclusion : Différence de gain significative de 6.39mm à 13 sem dans le groupe AH (P=0.037)

Résultats Jorgensen et al "Intra-articular hyaluronan is without clinical effect in knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind study of 337 patients followed for 1 year." (2010) Absence de différence d’effet entre le groupe avec injection Hyalgan versus placebo en ce qui a trait à l’amélioration de l’index fonctionnel de Lequesne l’amélioration score analogue visuel de la douleur après avoir marché 50 m la consommation de paracétamol pendant la phase de traitement et après 1 an

Résultats De Caria et al "The effect of intra-articular hyaluronic acid treatment on gait velocity in older knee osteoarthritis patients: a randomized, controlled study." (2012) Issue secondaire : Amélioration significative du WOMAC pain score chez les patients traités avec acide hyaluronique p/r au placebo.

Résultats Navarro-Sarabia et al ‘’A 40-month multicentre, randomised placebo-controlled study to assess the efficacy and carry-over effect of repeated intra-articular injections of hyaluronic acid in knee osteoarthritis: the AMELIA project’’ (2011) Issue primaire : % de ‘’responders*’’ au traitement selon score OARSI à 40 mois : Supériorité de l'AH

Résultats Chevalier et al ‘’Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial’’ (2011) Variation du score WOMAC sous-catégorie ‘’douleur’’ à 26 semaines post-injection Conclusion : Supériorité de l'AH différence moyenne de douleur de -0,15 p=0,047.

Résultats Lundsgaard et al  ‘’Intra-articular sodium hyaluronate 2 mL versus physiological saline 20 mL versus physiological saline 2 mL for painful knee osteoarthritis: a randomized clinical trial’’ (2008) Moyennes et intervalles de confiance des trois différents groupes pour les issues primaires et secondaires. Issue primaire : Diminution de la douleur aux mouvements à 26 sem selon VAS de 100mm : Absence de différence (p=0.37)

Résultats Altman et al  ‘’A double-blind, randomized, saline-controlled study of the efficacy and safety of EUFLEXXA for treatment of painful osteoarthritis of the knee, with an open-label safety extension (the FLEXX trial)’’ (2009) Diminution de la douleur lors d’une marche sur une distance de 50 pieds, à 26 semaines post-injection, exprimée en termes de différence moyenne en millimètres sur une échelle visuelle analogue (VAS- visual analog scale) de 100 mm Conclusion : Supériorité de l'AH -6.6mm (95% IC -10,8 à -2,5mm, p=0.002)

Discussion Conclusions divergentes entre chaque étude En ce qui a trait à la douleur, # d’études démontrant Non infériorité de l’AH p/r aux cortico : 3 Absence de différence entre l’AH et la placebo salin : 2 Supériorité de l’AH par rapport au placebo salin : 5

Forces et faiblesses & Limite des études Biais Conflit d’intérêt +++ 4 des 5 articles démontrant une supériorité de l’acide hyaluronique étaient financés par l’industrie! Sélection : Score Kellgren-Lawrence Outils de mesure des issues subjectifs (Visual analog scale, PTGA et COGA) Études double-aveugle plutôt que triple-aveugle Facteur de confusion Injection lidocaine pré injection d’AH Arthrocentèse préalable Prise de co-analgésie Droit à la physiothérapie

Forces et faiblesses & Limite des études Validité Externe Souvent faible Population à l’étude très restreinte Critères d’exclusions nombreux Donc peu représentative de population rencontrée en clinique

Forces et faiblesses & Limite des études Limites de notre propre démarche : 10 articles seulement Pas de distinction entre les divers types d’acides hyaluroniques Groupe témoins variant entre salin et corticostéroïdes Concentrations et protocoles très différents au sein des différentes études.

Impact clinique des résultats & Position personnelle Faible Possiblement non inférieur aux injections corticostéroïdes mais plus $$$ Durée, fréquence d’administration? Protocoles complexes, avec nombreuses injections rapprochées : impossible à reproduire en clinique. Statistiquement VS cliniquement significatif.

Conclusion Vigilance face aux résultats Symposium International sur les traitements intra-articulaires (Barcelone, 2013): American Association of Orthopedic Surgeons et American College of Rheumatology PREUVES INSUFFISANTES pour recommander l’injection intra-articulaire d’acide hyaluronique PICO : Preuves insuffisantes pour démontrer la supériorité des injections intra-articulaires d’acide hyaluronique Révision des guides de pratique de la American Association of Orthopedic Surgeons (AAOS) et le American College of Rheumatology (ACR)

Études Futures Études indépendantes Constituées de populations représentatives des celles rencontrées en clinique Outils de mesure des issues plus objectifs et standardisés.

Références Arthritis Alliance of Canada, « The Impact of arthritis in Canada: Today and over the next 30 years », < http://www.ergoresearch.com/wp-content/uploads/2012/04/Impact%20on%20arthrisis%20in%20Canada_Today%20and%20over%20the%20next%2030%20years.pdf>, 27 Avril 2016 Centers for Disease control and prevention, « Osteoarthritis » , <http://www.cdc.gov/arthritis/basics/osteoarthritis.htm> , 27 Avril 2016 Altman, R., et al. (1986). "Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association." Arthritis Rheum 29(8): 1039-1049. Altman RD et al. (2009). ‘’A double-blind, randomized, saline-controlled study of the efficacy and safety of EUFLEXXA for treatment of painful osteoarthritis of the knee, with an open-label safety extension (the FLEXX trial)’’. Semin Arthritis Rheum, 39(1):1-9. Bannuru RR et al. (2015). ‘’Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis’’. Annals of Internal Medecine, 162(1):46-54. Centers for disease control and prevention (2015). Osteoarthritis (OA). En ligne, [http://www.cdc.gov/arthritis/basics osteoarthritis.htm]. Chevalier X et al. (2010). ‘’Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial’’. Ann Rheum Disease, 69(1):113-9 Arthritis Alliance of Canada, « The Impact of arthritis in Canada: Today and over the next 30 yea

Références De Campos, Gustavo Constantino et al. (2013). ‘’Adding triamcinolone improves viscosupplementation : a randomized clinical trial’’. Clinical orthopaedics and related research, 471(2):613-620. DeCaria, J. E., et al. (2012). "The effect of intra-articular hyaluronic acid treatment on gait velocity in older knee osteoarthritis patients: a randomized, controlled study." Arch Gerontol Geriatr 55(2): 310-315. Housman, L., et al. (2014). "Intra-articular hylastan versus steroid for knee osteoarthritis." Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 22(7): 1684-1692. Jorgensen, A., et al. (2010). "Intra-articular hyaluronan is without clinical effect in knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind study of 337 patients followed for 1 year." Ann Rheum Dis 69(6): 1097-1102. Leighton, R., et al. (2014). "NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial." Osteoarthritis Cartilage 22(1): 17-25. Lundsgaard C et al. (2008). ‘’Intra-articular sodium hyaluronate 2 mL versus physiological saline 20 mL versus physiological saline 2 mL for painful knee osteoarthritis: a randomized clinical trial’’. Scandinavian Journal of Rheumatology, 37(2):142-50. Migliore, A et al. (2015). ‘’The discrepancy between recommendations and clinical practice for viscosupplementation in osteoarthritis: mind the gap!’’. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 19: 1124-1129. Navarro-Sarabia F et al. (2011). ‘’A 40-month multicentre, randomised placebo-controlled study to assess the efficacy and carry-over effect of repeated intra-articular injections of hyaluronic acid in knee osteoarthritis: the AMELIA project’’. Ann Rheum Dis, 70(11):1957-62. Strand, V., et al. (2012). "A multicenter, randomized controlled trial comparing a single intra-articular injection of Gel-200, a new cross-linked formulation of hyaluronic acid, to phosphate buffered saline for treatment of osteoarthritis of the knee." Osteoarthritis Cartilage 20(5): 350-356.

Remerciements Mme Danielle Rose, bibliothécaire CSL Dr Volpato, Tuteur, CSL Dr Audet, Superviseur du travail d’érudition, CSL