Diabète insipide cours pour externes 5eme année de médecine 2016-2017

1/Généralités- Définition Le diabète insipide résulte de l’impossibilité de réabsorber l’eau au niveau rénal, ceci étant la conséquence d’une carence absolue ou relative en hormone antidiurétique (ADH). L’ADH est stimulée par l’hypovolémie et l’hyperosmolarité plasmatique

Définition Le diabète insipide: syndrome polyuro-polydipsique caractérisé par l’excrétion de grandes quantités : > 30 ml/kg de poids corporel chez l’adulte , > 6,6 ml/kg/h chez l’enfant) d’urine diluée Osmolarité urinaire < 250 mosm/kg H2O et d’une polydipsie équivalente

Rappels physiologiques L'AVP est un polypeptide secrété par les cellules des NSO et NPV , circule dans le sang sous forme libre (active) Sa concentration plasmatique est très faible : 1,7 – 8 pg/ml.

Actions de l'ADH: actions rénales Rappels physiologiques Actions de l'ADH: actions rénales Augmente la perméabilité cellulaire de l'eau au niveau du tube distal et du tube collecteur pour permettre la réabsorption de l'eau Elle augmente la réabsorption active tubulaire de Na+ cette action antidiurétique est appréciée par la clairance de l'eau libre (CH2O)

Rappels physiologiques L'ADH négative la clairance de l'eau libre car elle rend les urines hypertoniques. C H2O = V (1 - U/P) U : Osmolarité urinaire P : Osmolarité plasmatique V : Volume urinaire Elle représente la quantité de plasma en plus, ou en moins que le rein doit épurer pour rendre les urines iso-osmolaires au plasma Elle permet d'apprécier le pouvoir de concentration des urines que possède le rein Si elle est positive, c'est que le rein concentre moins bien les urines (ou absence d'AVP)

Actions de l'ADH: actions extrarénales Rappels physiologiques Actions de l'ADH: actions extrarénales Vasculaire : vasoconstriction mais à des taux très élevés d'ADH Stimule la sécrétion de l'ACTH (action directe et indirecte au niveau des récepteurs) Action hépatique insulino mimétique : augmentation glycogénolyse et la néoglucogénèse

Régulation de la sécrétion de l’AVP Régulation osmotique L'augmentation d'osmolalité plasmamtique augmente l'ADH via des osmo-récepteurs au niveau de l'hypothalamus Régulation hémodynamique L'hypovolémie ou l'hypotension aiguë entraînent une augmentation d‘ADH via des Volo et Baro récepteurs

Régulation de la sécrétion de l’AVP L'action d'ADH est inhibée par : hypercalcémie, hypokaliémie, prostaglandines E, agonistes alpha adrénergiques, hypercorticisme, hyperthyroïdie

Régulation de la sécrétion de l’AVP L'action d'ADH est stimulée par: l'hypocalcémie, l'hypermagnésémie, l‘aldostérone, l'hypoxie, les réflexes nauséeux et le stress

Physiopathologie du diabète Insipide Insuffisance post hypophysaire: diabète insipide central Insensibilité rénale aux effets antidiurétiques de l’AVP: diabète insipide néphrogénique Polydipsie primaire+ Augmentation de catabolisme de l’AVP: diabète insipide gestationnel

‘’ syndrome polyuro-polydipsique ‘’ Tableau clinique ‘’ syndrome polyuro-polydipsique ‘’ la polyurie Diurèse quotidienne ≈ 7 – 8 l ➔ 30 l chez l’adulte Les urines sont claires , diluées , insipides la polydipsie Non sélective Soif impérieuse (hyper osmolarité plasmatique ) Source d’angoisse , de stress lorsque l’accès à l’eau est difficile

Syndrome Polyuro-Polydipsique Est un bon signe en faveur de l’organicité lorsqu’il persiste la nuit (contrairement aux polydipsies primaires) Dans la majeure partie des cas assez bien toléré : - pas de perte pondérale - pas de déshydratation Dans de rares cas : - déshydratation intra cellulaire - collapsus si - trouble de la vigilance - troubles de la soif - nourrissons et jeunes enfants

Diagnostic positif Caractère des urines : Le caractère hypotonique des urines est démontré par : - densité urinaire < 1005 - osmolarité urinaire < 250 mosm / kg d’eau - clearance positive à l’eau libre

Diagnostic positif 2- Epreuve de restriction hydrique Doit être faite en milieu hospitalier, sous surveillance : - Clinique : TA, Pouls, poids, état hémodynamique. Biologique : diurèse, DU, osmolarité urinaire et plasmatique toutes les heures Durée 8 à 15 H (début 20 H, 24 h, 6 h du matin : en fonction de l'importance du syndrome PUPD) Faire un contrôle plasmatique (Iono, protide, urée, créat, NFS) au début et enfin de l'épreuve

Diagnostic positif 2- Epreuve de restriction hydrique Arrêt de l'épreuve si : perte poids > 5 % déshydratation ou si osmolalité urinaire stable durant 2 heures (variation osmolarité urinaire < 30 mosm) Sujet normal : la diurèse diminue La densité et l'osmolarité urinaire augmentent C H2O se négative rapidement

Diagnostic positif 2- Epreuve de restriction hydrique Diabète insipide central (DIC) ou néphrogénique (DIN): la diurèse reste élevée, la densité urinaire et l'osmolarité urinaire restent basses (Osm U < 200 mosm/kg d'eau) et la C H2O reste positive

Diagnostic positif 2- Epreuve de restriction hydrique L'épreuve est complétée par l'administration de DDAVP par voie nasale (5-10 µg) pour différencier entre DIC et néphrogénique mesure de la DU et osmolarité urinaire, 1 h après ADH: Si, DIC => amélioration (diurèse diminue, osmo U augmente, DU augmente) - Si, DIN => pas d'amélioration (diurèse reste élevée, DU reste faible)

3-Test d’hyper osmolarité provoquée par sérum salé hypertonique Ce test est de grande valeur diagnostique mais comporte quelques inconvénients : Soif, Hypertension artérielle Irritation veineuse. II n’est utilisé qu’après le test de RH • Technique Perfusion de sérum salé à 5 % à la quantité de 0,06 ml/kg/min pendant 2 heures dans une veine de fort calibre. Dosage toutes les 30 min de l’ADH et de l’osmolarité plasmatique. •

3-Test d’hyperosmolarité provoquée par sérum salé hypertonique Résultats Normalement, la natrémie peut atteindre 150 mmol/L et l‘AVP partant de 0,3 à 0,8 ng/mL, peut atteindre dix fois cette concentration 3 a 8 ng/ml de plasma. Au cours du diabète insipide, il n’y a pas de réponse hypothalamique à l’hyperosmolarité. Au cours de la potomanie, la réponse, sans être normale, est nettement positive. Au cours du DI néphrogénique, le taux d’AVP, déjà normal ou élevé, s’élève encore mais sans qu’il y ait de modification de la diurèse ou de l’osmolalité urinaire.

4/Démarche diagnostique 1-Confirmation de la polyurie : pour cela un recueil de l’intégralité des urines des 24 heures est indispensable revenant supérieur à 30 - 40 ml/kg de poids corporel.

4/Démarche diagnostique 2-Confirmation du caractère hypotonique des urines : osmolarité urinaire < 250 – 300 mosm / kg H2O. C’est une polyurie non osmotique.

4/Démarche diagnostique 3-Exclure la polyurie osmotique: La diurèse osmotique (excrétion de solutés > 60 mmol/h) survient quand l’urine contient de grandes quantités de substances osmotiques endogènes (urée, glucose) ou exogènes (glycérol, mannitol, produits de contraste radiologiques). Les diurétiques de l’anse entrainent aussi une diurèse osmotique.

4/Démarche diagnostique 4- Rechercher le diagnostic étiologique de cette polyurie hypotonique en s’aidant de: L’interrogatoire : à la recherche d’antécédents de traumatisme crânien, neurochirurgie, prise médicamenteuse… Préciser les caractéristiques du SPUD: début brutal ou progressif, fixe d’un jour à l’autre ou bien variable, permanent ou intermittent, avec ou sans choix de la qualité de boisson. Le test de restriction hydrique : Certains auteurs l’ont proposé comme dernier recours soit dans les SPUD isolés sans autre atteinte des fonctions hypophysaires ni autre atteinte systémique pouvant entrer dans le cadre d’une cause granulomateuse ou inflammatoire et dont l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) ne révèle aucune anomalie de la tige pituitaire ou de la région hypothalamique.

5/ Formes cliniques Formes associées à des signes d’insuffisance antéhypophysaire En cas d’insuffisance corticotrope, le syndrome PP est masqué et réapparaît à l’introduction de l’hydrocortisone 5-1/Formes étiologiques En dehors d’un contexte neurochirurgical 5-2/Les causes de diabète insipide vrai Tumeur de la région infundibulo-tubérienne : Méningiome, gliome et craniopharyngiome Sarcoïdose, une hémopathie (leucémie, surtout) ou une réticulo-histiocytose ou maladie de Hand-Schüller-Christian ; Hypophysite lymphocytaire qui peut également être en cause (IRM : feutrage de la tige pituitaire qui semble épaissie) Séquelles de méningite en particulier tuberculeuse avec arachnoidite de la base; Atteinte ischémique ou hypoxique (syndrome de Sheehan, état de choc) Séquelles de traumatisme (rupture de tige pituitaire)

5-3/Les diabètes insipides néphrogéniques - Congénital : chez l’enfant - Métaboliques : hypokaliémie, hypercalcémie - Néphrologiques et urologiques : néphrite interstitielle chronique et obstacle urinaire incomplet. Médicamenteuses lithium,amphotéricineB… -Autres : grossesse, drépanocytose, myélome, amylose... -Idiopathique : diagnostic d’exclusion.

imagerie L’IRM hypothalamo hypophysaire = l’examen le plus performant 1 - Dans l’exploration complémentaire du DI (disparition de l’hypersignal spontané de la post HP) 2 - Dans le cadre de la recherche étiologique

Hyper signal spontané De la post hypophyse Reflet de la présence d’AVP stockée dans les granules neurosécrétoires Présent chez 90% des sujets normaux Sa présence ou son absence constituent une aide précieuse au Dg du DI

son absence est caractéristique du DIC Exception : DI néphrogenique de longue évolution (déplétion des stock AVP/DHA)

Recherche étiologique Mise en évidence d’une masse hypothalamique comprimant les NX so et pv ( lieu de sthese avp ) Mise en évidence d’une Alie de la tige pituitaire

épaississement pathologique de la tige pituitaire (<2mm) - origine tumorale : germinome ++ , meta ….. - pathologie infiltrative (sarcoïdose , histiocytose …

Les étiologies Diabète insipide central Primaire Héréditaire (autosomal dominant) Idiopathique Secondaire Traumatique (traumatismes craniocérébraux) Postopératoire: chirurgie transsphénoïdale, opérations dans la région hypothalamique/tige pituitaire Granulomateuse (sarcoïdose, histiocytose, tuberculose) Vasculaire (hémorragies) Néoplasique (cavernomes, craniopharyngiomes, adénomes hypophysaires, méningiomes, métastases, germinomes) Infectieuse (méningite, encéphalite) Inflammatoire-auto-immune (neurohypophysite lymphocytaire) Médicamenteuse-toxique (éthanol, phénytoïne, venin de serpents) Hémopathies malignes

Les étiologies Diabète insipide néphrogénique Primaire Congénital (chromosome X ou autosomal-récessif) Idiopathique Secondaire Lésion rénale aiguë, par ex. nécrose tubulaire aiguë;obstruction postrénale Medicamenteuse-toxique (lithium, cisplatine, amphotéricineB) Hypercalcémie, hypokaliémie Sarcoïdose, amyloïdose, Syndrome de Gougeront Jorgen Vasculaire (drépanocytose)

5/Diagnostic différentiel du diabète insipide primitif 5-1/Potomanie La potomanie est un trouble du comportement qui provoque chez le sujet un besoin impérieux de boire. La quantité de liquide absorbée dans les potomanies peut être très supérieure a celle qui est absorbée dans les diabètes insipides. De ce fait, la polyurie est également très importante et souvent même beaucoup plus importante que dans les vrais diabètes insipides. Le diagnostic est donc important à poser, car le traitement est entièrement différent.

5/Diagnostic différentiel du DI primitif Cliniquement Dans le diabète insipide Le début est en général brusque ou assez rapide et, fréquemment, on retrouve une cause traumatisme ou chirurgie hypothalamo-hypophysaire, maladie infectieuse, hémopathie ou maladie de système. Dans la potomanie Le début peut être brutal ou progressif sans cause organique au syndrome PP. Terrain psychologique : névrosé, traumatisme psychologique. Syndrome PP souvent variable d’un jour à l’autre.

5/Diagnostic différentiel du DI primitif Biologiquement La restriction hydrique est plus ou moins bien supportée Le débit urinaire diminue et les urines se concentrent avec augmentation de la densité urinaire. La clairance de I’eau libre diminue et peut se négativer, ce qui élimine un diabète insipide. L’épreuve de déconditionnement : Reste en fait la seule épreuve déterminante: persuader le malade qu’il peut réduire ses boissons, ce que l‘on fait par une psychothérapie bien conduite en s’aidant d’un régime désodé et de carbamazepine ou de clofibrate qui stimulent la sécrétion d’ADH qui seront suivi par le remplacement progressif du traitement utilisé par du placebo qui sera supprimé ultérieurement.

Démarche diagnostique SPUD Eliminer diabète sucré et autres polyuries osmotiques, éliminer les causes évidentes de DIN (hypercalcémie, hypokaliemie, lithium, tubulopathie) DIC OU POLYDIPSIE Iaire IRM lésion tumorale ou infiltration de la région HH

Démarche diagnostique (suite) lésion tumorale ou infiltration de la région HH Non Oui DIC ;RH inutile Bilan hypophysaire normal déficit DIC ;RH inutile Restriction H

Brillance post hypophysaire en IRM ,hyponatrémie sous dDAVP Démarche diagnostique (suite) Restriction H Na>145 Osm U<300 Osm U300-650 Osm U>650 Brillance post hypophysaire en IRM ,hyponatrémie sous dDAVP non oui DIC Polydipsie Iaire

Diabète insipide gestationnel Diabète insipide découvert au cours de la gestation Survient au cours du 3eme trimestre Disparaît en qq semaines durant le post partum Peut être récurent à l’occasion de grossesses itératives Mécanisme : - Dégradation ++ ADH par vasopressinase placentaire - Dans qq cas il s’agit de DI en rapport avec une atteinte hypothal. Hypoph . déstabilisée par la grossesse

- DIAG : - teste de RH mal standardisé et mal toléré durant la grsse - sd pp + urines hypotoniques - teste de RH mal standardisé et mal toléré durant la grsse test thérapeutique par DDAVP ++ - IRM sans injection éliminer pathologie tumorale ++ - CPC cpc vasculo rénales et pré éclampsie dues à la libération massive de métabolites vasopresseurs sous l’effet de la vasopressinase mise en route du TRT ++++ Surveillance intensive de la Gsse ++

Dans le post partum : la survenue d’un DI doit faire rechercher 3 étiologies principales: - un syndrome de sheehan - Hypophysite lymphocytaire - Tumeur hypothalamo hypophysaire ayant augmenté de volume sous l’effet de la Gsse

traitement déamino 8 D arginine vasopressine Desmopressine = Minirin Action anti-diurétique plus puissante que l'ADH. Activité antidiurétique qui dure : 6 – 24H selon la posologie. Peut être utilisée pendant la grossesse. 3 formes : - injectable : 1 ampoule = 4 µg dose : 2 µg/12H adulte 1 µg/12H enfant - nasale en spray apportant 10 µg par spray. nasale par cathéter gradué, méthode choix actuellement 5 – 10 µg enfant 10 – 20 µg adulte - orale : Minirin cp à 0,1 à 0,2 ng  Effets secondaires : intoxication à l'eau (surdosage)

Traitement symptomatique: a) Carbamazepine (Tegrétol) 200 – 600 mg/j Augmentation Sécrétion ADH Action psychotrope b) Diurétiques thiazidiques + apport potassique Surtout : chlorothiazide 50 à 100 mg/j Diminution diurèse par une déplétion sodée

Indications: 1. DIC Traitement étiologique : si possible Traitement symptomatique : DIC complet : dDAVP +++ DIC partiel : -dDAVP à dose faible en espaçant les prises -Carbamozepine 2. DIN Traitement étiologique : arrêt médicament Hydrochlorothiazide + endométacine 3. Potomanie Psychothérapie + cure de déconditionnement Carbamazépine +++ ayant une double action.

DIC au cours de la grossesse : - Le seul TRT recommandé est la DdAVP Non détruite par les vasopressinases - l’arrêt ou pas de la thérapeutique en post partum sera fonction de l’étiologie ( DI gestationnel ? , cause organique ? )

CONCLUSION Le DI est caractérisé par une polyrurie primaire hypotonique due à un défaut de sécrétion d'ADH ou à une résistance à son action . Le meilleur test d'exploration => épreuve RH. Le dosage d'AVP au cours de la RH => une aide précieuse au diagnostic étiologique dans les formes partielles. L'IRM a facilité énormément le dg étiologique du DIC par l'absence d'hypersignal de la post HP en T1 et en détectant des petites lésions hypothalamo neuro hypophysaire, diminuant ainsi la prévalence du DIC idiopathique.