LES TROUBLES DU METABOLISME DES PROTEINES 3ème année médecine

I - INTRODUCTION II -TROUBLES DU METABOLISME GENERAL DES PROTEINES : A - HYPERPROTEINEMIE B - HYPOPROTEINEMIE C - VARIATIONS PATHOLOGIQUES LOCALISEES 1 - Variations pathologiques intracellulaires 2 - Variations pathologiques extra-cellulaires   III - PATHOLOGIE DES PROTEINES INTERCELLULAIRES : A – RAPPEL HISTOLOGIQUE DE M.E.C B - FIBROSES C - PATHOLOGIE DES FIBRES ELASTIQUES a - Lésion dégénératives b - Lésion productives D - HYALINOSE ( ualos = verre ) E - AMYLOSE

c/ DESCRIPTION DE LA MALADIE: 1-La goutte aigue 2-La goutte chronique IV- METABOLISME DES BASES PURIQUES ( LA GOUTTE ) : a / DEFINITION b/ MECANISME 1- La goutte primitive 2- La goutte secondaire c/ DESCRIPTION DE LA MALADIE: 1-La goutte aigue 2-La goutte chronique   V - METABOLISMES DES ACIDES AMINES :  

I INTRODUCTION La synthèse des protéines est au centre de la vie des cellules et des organismes. L'objet essentiel du code génétique est la fabrication par la cellule des protéines spécifiques. Les protéines spécifiques définissent non seulement l 'espèce, mais la famille et l'individu et jouent un rôle fondamental dans les phénomènes biologiques

Elles sont les constituants essentiels : - enzymes, - des anticorps et - de certaines hormones, contribuent au maintien du milieu intérieur (pH, pression oncotique), tiennent sous leur dépendance les structures cellulaires (protéines de structure ) et certaines occupent une place centrale dans les grands métabolismes ( Lipoprotéines ).

II - TROUBLES DU METABOLISME GENERAL DES PROTEINES : Plusieurs facteurs modifient ce métabolisme, de façon passagère ou permanente, générale ou localisée : - Apport et assimilation alimentaires, - Synthèse de protéines spécifiques par certains tissus ou organes( ex: fibrinogène par le foie ) - Synthèse de protéines de structure par ttes les cellules; - Action d'hormones ex: Androgènes

A/ HYPERPROTEINEMIE : Il s'agit soit - taux protéines Normales du sérum sanguin > 80g/litre, - présence dans ce sérum d'autres protéines Anormales On parle aussi dans ce dernier cas de dysprotéinémie. Dans les urines à l'état pur ou sous forme dégradée (ex: protéines de Bences-Jones du myélome multiple ) . 

L’accroissement du taux des protéines se rencontre dans des affections diverses : -Maladies infectieuses ; -Inflammations chroniques des tissus conjonctifs; -Cirrhose du foie ; -Hémopathies malignes monoclonales ( correspondant à des anomalies de la synthèse des Ig par éléments lympho-plasmocytaires anormaux ) : * Myélome multiple (maladie de Kahler) * Macroglobulinémie primitive (= Waldenstrom ) * Maladie des chaînes lourdes, * Gammapathies variées. Les protéines en excès peuvent être éliminées

B - HYPOPROTEINEMIE : retentit beaucoup plus sur l'état général. consécutive à des agressions d'origines très variées: - Malnutrition ; -Malabsorption par atrophie de la muqueuse intestinale ; -Insuffisance hépatique, associée ou non ; -Fuite urinaire des protéines (syndrome néphrotique) -Perturbation complexe du métabolisme des protéines ex: les cancéreux en période de généralisation

Dés que l'hypoprotéinémie devient durable : Elle provoque : - une disparition des réserves adipeuses, - une fonte musculaire généralisée, - des œdèmes +/- généralisés par perturbation des échanges entre le milieu sanguin et le milieu inter-cellulaire . Elle aboutit à une cachexie qui conduit à la mort dans des délais imprévisibles.

AMAIGRISSEMENT

C - VARIATIONS PATHOLOGIQUES LOCALISEES : Elles sont multiples. Seules seront retenues celles qui donnent le plus souvent lieu à des modifications morphologiques. 1 - Variations pathologiques intracellulaires: - Excès de matériel protéique encombrant les lysosomes - Impossibilité d'excrétion de certaines protéines. ( exemple: Corps de Russell: vacuoles ds plasmo ) -Détérioration cellulaire avec libération de protéines dans le cytoplasme ( exemple : Corps de Lewy:ds cellules cerebrales ). 2 - Variations pathologiques extra-cellulaires : Elles correspondent au dépôt de protéines, de provenance plasmatique ou cellulaire , sous la forme d'amas (corps amylacés) ou sous celle de couches étalées (ex: la protéinose alvéolaire du poumon ) . 

CORPS DE LEWY inclusion cyto eosinophile ronde de material neurofilament

III - PATHOLOGIE DES PROTEINES INTER-CELL A)RAPPEL:4 groupes de macromolécules constituent la MEC (matrice extracellulaire) - les collagènes - les glycoprotéines d’adhésion - les protéoglycanes - l’élastine - structure complexe qui :s’adapte aux modifications du métabolisme cellulaire et module ainsi le phénotype cellulaire - souligne les épitheliums => membrane basale - assure le maintien de l’architecture des organes - module de nombreuses fonctions biologiques : migration, prolifération physiologique, regénération pathologiques : fibrose ou développement des tumeurs

B) Lésions productives : fibrose et sclérose 1. définition Fibrose : définition histologique : hyperplasie conjonctive avec prolifération de fibroblastes, de myofibroblastes et synthèse de fibres collagènes En effet, à l’état normal : équilibre entre la fibrogénèse et la fibrolyse (effet d'enzymes spécifiques : métalloprotéases et collagénases). Fibrose = accumulation nette de matrice extracellulaire. Sclérose : induration pathologique macroscopique d'un tissu atteint de fibrose

2. étiologie Post inflammatoire : Caractérise stade chronique de l’inflammation => exagération du processus normal de réparation d’où le terme de fibrose cicatricielle . 2. Non inflammatoire ou dystrophique a) vasculaire : - hypoxies chronique induisent une atrophie du parenchyme - stase veineuse :(fibrose péri-sus-hépatique) dans l’insuffisance cardiaque droite. b) métabolique : sclérose hépatique des dénutritions, , cirrhose infantile (galactosémie); hémochromatose… c) endocrinienne: fibrose dystrophie mammaire, goitre ... d) sénescence : sclérose élacéïnique du derme e) stroma des tumeurs malignes => un stroma abondant riche en fibres => tumeur de consistance dure : ex: la linite gastrique.

3. Caractères histologiques : a) Deux types histologiques de fibrose : > Fibrose réticulinique < Elle ne concerne que les organes riches à l’état normal, en tissu conjonctif réticulaire : rate, foie, moelle osseuse, gg lymphatiques < Accentuation (anormale) : épaississement de la trame réticulinique normale < Mise en évidence par l’imprégnation argentique (Gordon-Sweet, Jones). Lésions stables, mais évoluent généralement vers une fibrose collagène > Fibrose collagène Augmentation des fibres collagènes dans un tissu qui conservent un aspect fibrillaire ou homogénéisation (aspect scléro-hyalin) : surtout collagène de type I et III

FIBROSE RETICULAIRE

CIHRROSE HEPATIQUE

CIHRROSE HEPATIQUE

b-Distribution de la sclérose-fibrose ds tissus et organes : > systématisée : limitée à la trame conjonctive normale de l'organe qu’elle accentue sans la déborder ; elle respecte l’architecture normale de l’organe : (dystrophie mammaire, fibrose médullaire , fibrose péri-sinusoïdale du foie). > disséquante ou mutilante : détruit l’architecture normale de l’organe en échappant à toute systématisation. EX =Cirrhose du foie, pancréatite chronique Autres < sclérose encapsulante (renforce la capsule), d’enkystement, d’encerclement (entoure un foyer lésionnel) < sclérose diffuse ou localisée.

La fibrose est dite: < Atrophique (+ souvent) : volume occupé par la fibrose inférieur à celui du tissu normal qu'elle remplace (rétraction du tissu fibreux) par ex. : cirrhose atrophique du foie, cicatrice d’IDM. < Hypertrophique (rare):Volume du tissu fibreux supérieur à celui du tissu normal qu'il remplace . ex: chéloïdes

> puis fibrose vieillie est indurée, de couleur blanc-jaunâtre. 4. Évolution de la fibrose collagène : > au début, sclérose jeune, molle , ou bandes fermes, légèrement élastiques, couleur jaune-grisâtre, légèrement translucide. > puis fibrose vieillie est indurée, de couleur blanc-jaunâtre. > Lésions associées du tissu fibreux : -vasculaires : endardérite oblitérante -nerveuses : hypertrophie des filets > La fibrose en général irréversible, (hyalinisation) > D’autres remaniements évolutifs sont possibles : < métamorphisme osseux ou chondroïdes < imbibition oedémateuse, < imprégnation calcaire ferrique

C. FIBRES ELASTIQUES 1. Lésions productives :rare a) Elastose pulmonaire : fibroses pulmonaires. b) Fibro-élastose de l'endocarde : chez N-N lors d’infection c) Elastose des parois vasculaires :artères athéromateuses 2. Lésions dégénératives a) Elastopathies dégénératives familiales -syndrome de Marfan -Syndrome de Elher-Danlos -Pseudo-xanthome élastique

> syndrome de Marfan à caractère génétique dominant. Phénotype : -membres longs et étroits (dolichosténomélie), -doigts grêles (arachnodactylie) -hypotonie musculaire -hyperlaxité ligamentaire - atteinte de la paroi aortique surtout ascendante. Arachnodactyly

> Syndrome de Elher-Danlos : hyperlaxité cutanée et hyperextensibilité articulaire, et fragilité des téguments (plaies guérissent mal, cicatrices vicieuses et déprimées). C'est une dystrophie élastique associée à des phénomènes de dégénérescence et d'atrophie du collagène. Télangiectasies aussi.

Pseudo-xanthome élastique - désintégration de l'armature élastique ou élastorrhexis (fibres orcéiniques gonflées, fragmentées, pelotonnées et parfois calcifiées

b) Elastopathies dégénératives acquises > Les vergetures : < disparition de l'armature élastique des téguments associée à atrophie et dégénérescence des fibres du collagène du derme superficiel. < aspect violacé puis blanchâtre ; siège principal : paroi abdominale chez la femme enceinte mais aussi au cours de certains troubles endocriniens (syndrome de Cushing).

> Elastose post-radiothérapique : > Elastose sénile : régions découvertes de la peau ; en grande partie une élastose solaire ou actinique téguments flétris, perte de souplesse épiderme atrophié derme : accumulation de fibres épaisses, colorées par l'orcéine. > Elastose post-radiothérapique : < assez superposable à la précédente. < Sein ; Peau, dans le derme profond et la paroi des vaisseaux. > Élastose du stroma des cancers

KERATOSE SENILE

C- HYALINOSE CONJONCTIVE ET VASCULAIRE 1. Définition - caractères généraux C’est une modification des substances interstitielles conjonctives, ou des parois vasculaires : (hyalinose ou hyalinisation ). L’aspect hyalin ne correspond pas à une substance ni à un processus lésionnel précis ; ce n’est pas un dépôt, mais une notion purement descriptive pour qualifier un aspect microscopique éosinophile dense,vitreux,anhiste, homogène.

aspect évolutif très fréquent des fibroses anciennes : 2. Hyaline conjonctive ou scléro-hyaline : > Macroscopie : Plaques chondroïdes : blanc opaque un peu brillantes = nacrées ou porcelainées, fermes et élastiques. Histologie : Substance vitreuse, anhiste et homogène, colorée en rose ou rouge-orangé par l'éosine , homogène sans fibre visible, très pauvre en cellule et très PAS positive, parfois secondairement calcifiées. > Circonstances d’apparition - localisation : aspect évolutif très fréquent des fibroses anciennes : - corps blancs des ovaires - Silicose pulmonaire : nodules pulmonaires sclérohyalins (dû à dépôts interstitiels de silice)

HYALINOSE CONJONCTIF Sugar-coated spleen Porcelain gallbladder

3. Hyaline artérielle et artériolaire Hyalinisation paroi vasculaire au cours vieillissement artériel : physiologique:- artérioles pulpe blanche splénique(dès âge adulte) pathologique :- artérioles juxta-glomérulaires sujet âgé ou HTA 4. Hyaline capillaire : > Atteinte capillaire du diabétique . > La lésion : épaississement de la paroi des capillaires : aspect feuilleté par épaississement des membranes basales (endothéliale) > 3 localisations principales : - derme, - rétinite diabétique (micro-anévrysmes hémorragies) - néphropathie diabétique

Hyalinose sous endothéliale

Diabète : Hyalinose Vasculaire

SUBSTANCE HYALINE Définition : Substance dense, vitreuse, anhiste Signification : perte de la perméabilité endothéliale Contexte clinique : Age, HTA, Diabète Localisation : vaisseaux : artérioles +++ Coloration spécifique : P.A.S +++ Nature : Glycoprotéines extravasées +++

D- AMYLOSE: 1. Historique - Terme amylose impropre car laisse supposer une nature glucidique. Donné par Virchow en 1854 car , comme l’amidon, se colore en brun foncé par de l’iode sur tissu frais et vire au bleu-vert par l’acide sulfurique dilué. - Dépôt de nature protéique.

2. Définition > Amylose = maladie due au dépôt amyloïde. Dépôt* extracellulaire : protéine anormale fibrillaire, insoluble, pouvant dériver de différentes protéines > localisé (pseudo-tumeur amyloïde) ou diffus (systémique). > la symptomatologie dépend du siège et de l’importance des dépôts. > formes familiales et acquises

3. Composition de la substance amyloïde a. fibrilles d’amylose (pour 90 % ). - la nature de la protéine varie d’un type à l’autre d’amylose (chacune caractérisant un type d’amylose). - Aspect caractéristique en microscopie électronique. -Configuration ß plissée (vue en diffraction aux rayons X) permet de résister au catabolisme protéique normal.

b. Le composant P (pour 10 %) < Non fibrillaire et commun à tous les types d’amylose : c’est la glycoprotéine P . c. Des mucoplysaccharides associés : < Responsables de certaines des propriétés tinctoriales de l’amylose.

4. CLASSIFICATION DES AMYLOSES HUMAINES Les classifications cliniques (amylose localisée ou systémique, héréditaire ou acquise) abandonnées au profit de classifications biochimiques . La classification biochimique précise : < la nature de la protéine dénommée par la lettre A suivie de l’initiale ou de l’abréviation de son constituant (Ex. AA ou AL). < nom de la protéine précurseur dont elle dérive, < principaux éléments cliniques.

a/ Amylose AA (inflammatoire): > Les fibrilles faites de protéines AA dérivent du précurseur sérique SAA * : Protéine majeure de l’inflammation. > Deux types d’amylose AA : < forme acquise : maladies rhumatismales chroniques (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante) < localisation du dépôt : petits vaisseaux atteinte rénale presque constante, atteintes hépatique, splénique et digestive fréquentes. * La SAA est une apolipoprotéine associée aux HDL et aux chylomicrons, qui est synthétisée dans le foie sous l’action de cytokines.

b/ Amylose AL (dérivée des immunoglobulines) fragments ou chaines légères entières d’immunoglobuline. Chaines lambda sont plus amyloïdogènes que les Kappa. > Circonstances : < AL secondaires :lymphomes plasmocytaires (amylose dans 10 % des cas) et lymphoplasmocytaires . < AL primitive, on note une augmentation du nbre des plasmocytes médullaires , ainsi qu’un pic monoclonal dans le sérum et une protéinurie de Bence-Jones. > Localisation : < cardiaque, pulmonaire, cutanée, hépatique, rénale habituelles < formes localisées pseudo-tumorales d’amylose.

a) Amylose de la transthyrétine : C/ Autres types d’amylose : a) Amylose de la transthyrétine : proteine normale qui, mutée, est responsable de dépots amyloides - La polyneuropathie amyloïde familiale ( SNC, coeur, TD et rein). - Amylose sénile cardiaque et pancréatique (10 à 20% sujets après 80 ans). b) Amylose beta amyloide dans les lésions cérébrales de la maladieD’Alzheimer . c) Amylose ß2 microglobuline hémodialysés chroniques : pas d’épuration de la ß2M ; elle se dépose dans les synoviales et les tendons.

5. ETUDE ANATOMO-PATHOLOGIQUE 1/ MACROSCOPIE L’organe atteint est hypertrophié, induré, rigide (organse creux), de teinte pâle, translucide, aspect sec et luisant de la tranche de section (aspect cireux ou lardacé). -rein et rate « vieil ivoire », - rate « jambon cuit ». -Les dépôts amyloïdes de la langue entraînent une macroglossie. -Les dépôts sous-cutané se présentent s/f masses jaunâtres péri-orbitaires ou sous palpébrales.

2/ HISTOLOGIE > Dépôts amyloïdes sont toujours extracellulaire : matériel amorphe, pâle, faiblement éosinophile, d’aspect classiquement craquelé > n’entraînent aucune réaction inflammatoire à leur contact > Des dépôts se forment au contact des matrice extra cellulaire, dans parois vasculaires et dans le tissu conjonctif interstitiel d’où leur caractère ubiquitaire

ILOT DE LANGEHRANS DE PANCREAS NORMALE AMYLOSE

3/ HISTOCHIMIE > Rouge Congo, spécifique, observé en lumière polarisée : dépôts colorés en rouge brique plus biréfringence en lumière polarisée jaune-vert . > Thioflavine T donne une fluorescence verte en lumière ultraviolette. > La technique de Wright pour identifier l’amylose AA : la biréfringence disparaît après application de permanganate de potassium sur les coupes.

AMYLOSE DE REIN ROUGE CONGO SOLUTION DE LUGOL

4/ ULTRASTRUCTURE (microscopie électronique) > La fibrille d’amylose se caractérise par un diamètre de 7,5 à 10 nm et par l’absence d’anastomoses ; Cette particularité donne aux dépôts l’aspect d’un paquet d’épingles jetées à terre (chaque fibrille est constituée de 5 à 6 protofibrilles parallèles, agencées en hélices d’environ 350 nm de diamètre, avec une périodité hélicoïdale de 300 à 500 nm)

5/ IMMUNO-HISTOCHIMIE > Plus de 80 % des amyloses sont de type AA ou AL : on débute avec les 3 anticorps anti-SAA (matériel congelé) et les deux anticorps anti-kappa et anti-lambda > Pour un diagnostic plus particulier d’amylose héréditaire, sénile ou localisée, il faudra disposer des anticorps correspondants spécifiques à ces étiologies plus rares

III - METABOLISME DES BASES PURIQUES ( LA GOUTTE ) : 1. Définition C'est un trouble du métabolisme des purines, caractérisé par une augmentation du pool d'acide urique, traduite par une hyperuricémie, et aboutissant à des précipitations uratiques dans différents tissus, en particulier dans les articulations.

2. Mécanismes de la goutte: a) Goutte secondaire - à une insuffisance d'élimination de l'acide urique : insuffisance rénale chronique, diurétiques thiazidiques. - à un excès de production : dégradation des acides nucléiques cellulaires lors des hémopathies srt après chimiothérapie b) Goutte primitive fréquente ;se voit srt entre 30 et 50 ans. Chez la femme elle n'existe en principe qu'après la ménopause. origine multifactorielle : apport alimentaire excessif , mauvaise régulation enzymatique, déficit d 'élimination tubulaire.

3- Description de la maladie a) La goutte aiguë : la crise de goutte C'est la conséquence d'une réaction inflammatoire aiguë consécutive à la précipitation de cristaux d'urate de sodium dans l'articulation : arthrite microcristalline. Forme typique =articulation métatarsophalangienne) La douleur est violente avec des paroxysmes nocturnes. Le gros orteil est très gonflé, rouge vif avec augmentation de la chaleur locale. L'arthrite guérit sans séquelle. Autres :médiotarsienne, tibiotarsienne,genou, poignet… Signes biologiques - hyperuricémie : supérieure à 70 mg/l

b) La goutte chronique: -Les tophus cutanés : dépôts s/c d'urate qui se localisent sur le pourtour de l'oreille s/f de perles blanchâtres. au voisinage des articulations =dos de main et pied, près du tendon d'Achille, de l'olécrâne. peuvent s'ulcérer, laissant échapper une bouillie crayeuse d'urates avec risque de surinfection. -Signes articulaires Cette arthropathie chronique caractérisée Rx par : - pincement de l'interligne articulaire; - des géodes ou des encoches des épiphyses osseuses - réaction ostéophytique secondaire -Signes urinaires lithiase uratique avec des coliques néphrétiques. Une néphropathie chronique goutteuse avec insuffisance rénale

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IV - METABOLISMES DES ACIDES AMINES : Les troubles du métabolisme des acides aminés sont presque tous liés à des carences enzymatiques congénitales et héréditaires: -La cystinurie(deficit du transport de cystine). -La cystinose(defaut de stockage de cystine). -L'oxalose(deficit enzym en glycine). -La phénylcétonurie(defaut d’hydroxylation de phenylalanine a la forme thyrosine). -L'alcaptonurie (ochronose) .