Cancer pancréas familial (CaPaFa) Dépistage et diagnostic précoce (1) QUOI surveiller ? Apparition de Pan-IN ou…TIPMP Risque de transformation maligne : non connu Critères diagnostiques morphologiques / moléculaires imprécis Pré-requis obligatoire non démontré dans tous les types de KPc familiaux POURQUOI surveiller ? Pancréatectomie si Pan-IN / TIPMP Caractère multifocal et/ou récidivant : pancréatectomie totale ? Ou totalisée si tranche de section dysplasique ? Davis Clin North Am 2000 Brentnall Pancreatology 2001 Brat Am J Surg Pathol 1998

Dépistage et diagnostic précoce (2) QUI surveiller ? Sujets à risque  15% ? Mais pénétrance des mutations identifiées < 10% Influence de facteurs environnementaux connus (tabac) ou inconnus cancers pancréas familiaux « syndromiques » : « menace » d’autres cancers plus forte Propositions (non validées) : Pancréatite chronique héréditaire (PCH) Cancers pancréas familiaux « syndromiques » Cancers pancréas familiaux isolés, surtout si fumeurs :  2 apparentés au 1er degré atteints (ou  1 au 1er degré < 50 ans)  2 apparentés au 2è degré atteints, dont un < 50 ans Si opérables ! Brentnall Pancreatology 2001

Dépistage et diagnostic précoce (3) QUAND commencer ? A quel rythme ? ? Propositions (non validées) : Début à 40/50 ans ou 10 ans avant le cas le plus précoce dans la famille Début à 30 ans si PCH Puis / 12-24 mois (/ 6-12 mois si anomalies) COMMENT surveiller ? ? TDM : irradiant, performances probablement insuffisantes CPRE : invasive, iatrogène, permet analyse suc pancréatique CP-IRM : non irradiante, non invasive, non iatrogène EE : non irradiante, semi-invasive, peu iatrogène Brentnall Med Clin North Am 2000

Dépistage et diagnostic précoce (4) Analyse du suc pancréatique recueilli par CPRE : p53 (test fonctionnel sur levures) K-ras p16 (méthylation) Probabilité de cancer Yan Gastroenterology 2005;128:2124

Dépistage et diagnostic précoce (5) COMBIEN ça coûte ? ? Simulation : cohorte de 100 sujets > 50 ans à haut risque Dépistage par EE, et CPRE si anomalies EE Pancréatectomie si anomalies à l’EE et CPRE Postulats : 20 % de dysplasie et sensibilité EE et CPRE : 90% Suivi de 10 ans Coût : 16 885 $ par année de vie gagnée Coût-efficacité  avec la sensibilité et la fréquence de la dysplasie Reste efficace si dysplasie > 16 % et si sensibilité EE > 84 % Rulyak Gastrointest Endosc 2003

Dépistage et diagnostic précoce (7) Université de Washington, Seattle CaPa familial n = 46 12 chirurgies (10 DPT) 12 pan-IN 0 cancer invasif John Hopkins, Baltimore CaPa familial ou Peutz-Jeghers n = 38 7 chirurgies (4 DPC, 3 PG) 6 pan-IN-1/2 1 cancer invasif Canto. Clin Gastroenterology Hepatology 2004 Brentnall. Med Clin North Am 2000

Dépistage et diagnostic précoce (8)

Dépistage & diagnostic précoce (9) Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006

Dépistage et diagnostic précoce (10) Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006

Dépistage et diagnostic précoce : EE (11) Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006

Dépistage et diagnostic précoce : CPRE (12) Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006

Dépistage et diagnostic précoce (13) Dépistage annuel (TDM, EE, ponction/EE + CPRE si EE anormale) : 78 patients à haut risque (72 familles CaPaFa, 6 SPJ) 149 témoins Aspect PC en EE/CPRE : plus fréquent chez sujets à haut risque 17 EE suspectes  8 « néoplasies » (7 résections, 1 ponction/EE) : 7 patients : 9 TIPMP rapidement évolutives dont 1 dégénérée 1 patient : pan-IN 4/8 patients : néoplasies prévalentes (dès 1er dépistage) 3 patients : autres tumeurs(cystadénomes mucineux et cancer ovaire ou rein) Rendement du dépistage : 10 % (sur 2 ans = 3 dépistages) EE : 7/8 VP vs CPRE : 2/8 abandonnée par les auteurs TIPMP : à intégrer au phénotype des CaPaFa Canto Clin Gastroenterology Hepatology 2006

Conclusions 3 situations bien distinctes : PCH Cancers du pancréas familiaux « syndromiques » Cancers familiaux isolés Poser l’indication des tests génétiques à bon escient Probable intérêt d’un dépistage (définir lequel : TDM, IRM…?) Conseiller l’arrêt du tabac

Dépistage et diagnostic précoce (6) aucune stratégie ne fait l’objet d’un consensus ! Création d’un registre français des CaPaFa par le Club Français du Pancréas en 2006 (prochaine réunion : Lille 28-29 sept 2006) ???

TIPMP Dilatations kystiques du canal principal et/ou des canaux secondaires associées à une prolifération mucineuse de l’épithélium et une accumulation de mucines

Risque actuariel de dysplasie de haut grade ou de cancer en fonction de la topographie de l’atteinte Mois Cal principal ou mixte Caux secondaires 50 % 15 % 20 40 60 80 100 %  Simple surveillance médicale proposée Levy P, Clin Gastroenterol Hepatol 2006

TIPMP des canaux secondaires et transformation maligne Recherche de signes d’évolution de la TIPMP Suivi < 1 an (n = 65) diamètre d’un CS > 30 mm épaississement ou nodule mural masse solide intrakystique atteinte du canal principal Bernard P, Arch Surg 2002 Sugiyama M, Br J surg 2003

Méthodes de surveillance Suivi :  1 imagerie annuelle en alternant TDM, CP-IRM et EE Décision chirurgicale si : pancréatites aiguës récidivantes apparition  1 signe de dégénérescence doute diagnostique association à une tumeur endocrine pancréatique

Résultats 3 malades opérés : 1 carcinome invasif (6 mois) Durée médiane de 28 mois (12-80) 3 imageries par malade (1-15) Modifications morphologiques : 12/102 épaississement mural (n = 7) Ø dépassant 30 mm (n = 3) atteinte du canal principal (n = 2) délai médian de 26 mois (12-61) 3 malades opérés : 1 carcinome invasif (6 mois) - 1 dysplasie de HG (40 mois) - 1 dysplasie de BG (22 mois) 9 non opérés, car : non confirmé (n=3) modifications mineures (n=3) tares viscérales (n=3) Pas de modification morphologique (0-24 mois)

Au total 10/90 opérés pour : Pancréatite aiguë (n = 7) Pas de modification morphologique : 90/102 10/90 opérés pour : Pancréatite aiguë (n = 7) Association avec une tumeur endocrine (n = 2) Doute diagnostique avec un cystadénome mucineux (n = 1) 80/90 non opérés : - suivi médian : 28 mois (12-80) - aucune anomalie clinique - 1 dysplasie de haut grade 6 dysplasies de bas grade 3 hyperplasies

Conclusions Faible évolutivité des TIPMP des canaux secondaires si pas de critères initiaux prédictifs de malignité : 10 % d’apparition de signes prédictifs de dégénérescence (suivi > 2 ans) Une attitude non chirurgicale parait donc raisonnable Mais, surveillance étroite nécessaire, car : La survenue d’un carcinome ne peut être exclue Sa fréquence doit être quantifiée à plus long terme validation des critères prédictifs de malignité à faire…

Néoplasie endocrinienne multiple de type I Prévalence de 1/20 000 à 1/50 000 Diagnostic : formes symptomatiques : 3ème ou 4ème décade dépistage : dans l’enfance Transmission autosomique dominante Pénétrance 90% Pas de corrélation génotype-phénotype

Phénotype de la NEM 1 Parathyroïde 90-100% Duodénum-Pancréas 50-80% Hypophyse 15-40% Surrénale 10-30% Autre (thymus, bronches…) 5-10%

Tumeurs endocrines duodénopancréatiques au cours des NEM 1 Fréquence Survie à 10 ans Gastrinome 55-70 % 63-82 % Insulinome 20-25 % 92 % Gastrinomes et Insulinomes 5% Glucagonome 2 % Vipome 1% 54% Somatostatinome < 1 % Tumeurs non-fonctionnelles 19-34% 62% Mignon, et al. World J Surg 1993 Triponez, et al. Ann Surg 2006

Surveillance des patients ayant une NEM I Objectifs : Dépister des tumeurs duodénopancréatiques Recommandations : TDM abdominale tous les 3 ans Taille et localisation des tumeurs Caractère fonctionnel ou non Recherche de métastases ganglionnaires et viscérales Brandi, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001

Bilan de l’atteinte duodénopancréatique en cas de NEM I Clinique : symptômes d’hypersécrétion hormonale Biologie : Systématique : - calcémie, phosphorémie, PTH - chromogranine A - gastrine, insuline, peptide C, glucagon Selon la symptomatologie : - test à la sécrétine - épreuve de jeune - VIP - somatostatine - polypeptide pancréatique

Bilan de l’atteinte duodénopancréatique en cas de NEM I Morphologie : TDM IRM (peu utilisée) Endoscopie digestive haute Echoendoscopie (sensibilité 85-90%)

Bilan de l’atteinte duodénopancréatique en cas de NEM I Morphologie : Scintigraphie des récepteurs de somatostatine (Octréoscan ®) sensibilité : 80% (40% pour l’insulinome) Exploration peropératoire (recherche gastrinome duodénal) Transillumination duodénale Duodénotomie

Insulinomes associés à la NEM I (10% des cas) Localisation presque exclusivement pancréatique Multiples : 70 % Souvent millimétriques Traitement chirurgical : Exérèse limitée : récidive 40 % Pancréatectomie subtotale G + énucléation à D (aidée par l’échographie peropératoire) : récidive 10 % ≠ Insulinomes sporadiques (80-90% des cas) Uniques Petite taille 0,5-2 cm Bénins 90% Guérison par la chirurgie > 90%

Tendance à un meilleur pronostic des gastrinomes associés à une NEM I Gastrinomes associés à la NEM I (25% des cas) tumeurs multiples duodénum ou duodénum et pancréatique ≠ Gastrinomes sporadiques (75% des cas) Duodénum (50-60%) Pancréatiques (~ 30%) Primitives gg NEM I Sporadique Tendance à un meilleur pronostic des gastrinomes associés à une NEM I Mignon. World J Surg 1993

Prise en charge des gastrinomes associés à la NEM I Série de 81 malades NEM I et SZE Groupe 1 : 1 tumeur < 2,5 cm Groupe 2A : 1 tumeur 2,5-6 cm Groupe 2B : ≥ 2 tumeurs < 2,5 cm ou 1 tumeur > 6 cm Groupe 3 : métastases hépatiques Seuls les groupes 2A et 2B étaient opérés Survie excellente des patients ayant une petite tumeur non opérée ou une tumeur > 2,5 cm opérée (NS) Norton. Ann Surg 2001

Traitement chirurgical controversé ! Gastrinome et NEM1 Traitement chirurgical controversé ! Aucun geste d’exérèse Exérèse si tumeur > 3 cm* voire > 2 cm ** Pancréatectomie gauche + énucléation céphalique + duodénotomie + curage ganglionnaire Pancréatectomie totale ?? *** Cas particuliers : indication retenue si sécrétion associée d’insuline (10%) ou si volumineuse tumeur (extirpable) responsable de compression des organes de voisinage * Fraker, et al. Ann Surg 1994 ** Cadiot, et al. gastroenterology 1999 *** Tisell, et al. Br J Surg 1988

Tumeurs duodénopancréatiques non fonctionnelles associées à la NEM1 Tumeurs non fonctionnelles : même pronostic que gastrinome Pronostic lié à la taille de la tumeur primitive ++ Triponez, et al. Ann Surg 2006

Tumeurs non fonctionnelles et NEM1 Traitement chirurgical controversé Aucun geste d’exérèse si tumeur ≤ 2 ou 3 cm Exérèse si tumeur > 3 cm* voire > 2 cm ** Type d’exérèse ? - énucléation - DPC - Pancréatectomie totale ? En faveur : prévention des récidive (40%) Contre : morbidité ++ Skogseid, et al. World J Surg 1996 Triponez, et al. Ann Surg 2006

Conclusions Prévenir l’apparition de métastases hépatiques Prise en charge difficile ++ Seule la chirurgie permet la guérison Histoire naturelle lente des TE Traiter les symptômes Tumeurs multiples nécessitant exérèse étendue Augmenter la survie * Mortalité et morbidité opératoire Prévenir l’apparition de métastases hépatiques Récidives fréquentes Pour Contre * Non démontré (sauf pour les TE non fonctionnelles)

Conclusions (3) : proposition d’algorithme pour la prise en charge de l’atteinte duodénopancrétique Diagnostic de NEM I Répéter / 1 à 3 ans Interrogatoire Clinique Biologie stable Pas de tumeur Répéter / 1 an Imagerie < 2 cm Taille ou gg ou métastases Tumeur > 2 cm et/ou métastases Traitement du syndrome d’hypersécrétion hormonal Chirurgie si possible Hors insulinome

pascal.hammel@bjn.aphp.fr