Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion M.M.BERRICHI Pharmacien Clinicien

Le système rénine-angiotensine intervient ds LE SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE ( SRA ) , L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE ( ECA ) ET LES RECEPTEURS AT1 Le système rénine-angiotensine intervient ds pression artérielle bilan hydrosodé la filtration glomérulaire

La rénine (protease, appareil juxtaglomerulaire) est libérée sous l’influence des stimulations suitvantes: Une baisse de la pression de perfusion rénale Une hyponatrémie/hypovolumie Une stimulation des récepteurs Beta1 Fonction: catalyse la reaction Angiotensinogene (hepatique) angiotensine 1 (inactive)

L'enzyme de conversion (ACE) est un métallopeptidase qui utilise un ion de zinc comme cofacteur. catalyse la transformation de l'Angio I --> Angio II la bradykinine en peptides inactifs.

Substrate name Biological action of substrate Substrate peptide sequence andACE cleavage sites Biological action of product Angiotensin I Inactive ↓ D - R - V - Y - I - H - P - F - H - L Vasoconstriction Hypertrophy Fibrosis Bradykinin Vasodilation ↓ ↓ R - P - P - G - F - S - P - F - R Angiotensin (1-7) D - R - V - Y - I - H - P Substance P R - P - K - P - Q - Q - F - F - G - L - M -NH2 Pain response Gonadotropin-releasing hormone Sexual development ↓ ↓ ↓ pyro-E - H - W - S - Y - G - L - R - P - G -NH2 No in vivo data published N-acetyl-SDKP Anti-fibrosis Ac-S - D - K - P

L'angiotensine II peut être produite, en quantité mal connue chez l'homme, indépendantes de l'enzyme de conversion, la chymase humaine Action sur les récepteurs AT1 (predominant) : action de l' AII sur les fonctions cardiovasculaires, connues, et potentiellement délétères sur le système cardiovasculaires Action sur les récepteurs AT2, mal connus, des effets favorables.

IEC Mécanisme d’action Inhibiteurs compétitifs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine en agissant comme faux substrat et en se fixant sur son centre actif, par conséquent, prévenir la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, qui est un puissant vasoconstricteur.

2. Propriétés pharmacodynamiques

Effets cardiovasculaires vasodilatation: la résistance vasculaire systémique la pression sanguine Post-charge (permet au ventricule gauche à pomper le sang plus facilement améliore l'insuffisance cardiaque).

2. Inhibition de l’activité sympathique: noradrénaline la pression sanguine postcharge pas de tachycardie reflexe 3. De l’hypertrophie cardiaque: inhibition de la prolifération, migration des myocytes, fibroblastes et les cellules des muscles lisses des vx.

Bradikinine  NO Prostaglandines et Prostacycline Vasodilatation Mais aussi angioedème et toux

Effets sur la fonction rénale et l’équilibre hydrosodé De la réabsorption du Na ( conséquence directe de de ATII) diurèse de l’aldosterone du Na et du K ( effet n’est pas très important) diurèse Vasodilatation des Vx afférents du glomérule Mais plus importante dans le cas des Vx efférents du pression intraglomérulaire et de la filtration glomérulaire

ADH (SNC): réabsorption d’eau

3. Pharmacocinétique Absorption: absorption digestive bonne pour la plupart des produits ∼70 peut atteindre 30 pour lisinopril et benasepril et 13 pour Moexipril seul Enalaprilat est disponible en forme injectable. NB: l’absorption du captopril et Moexipril est fortement réduit par les aliments prise une heure avant les repas.

2. Métabolisme: hépatique La + part des produits sont des prodrogues (sauf captopril et lisinopril), ils doivent être activés par hydrolyse. Enalapril enalaprilate Benazepril benazeprilat demi-vie tres variable: 2h pour captopril 12h pour lisinopril. La durée d’action: 12 – 24 h ( captopril 8-12h) .

3. Elimination: rénale pour la plus part des produits, ajustement des doses en cas IR Fosinopril et Trandolapril rénale et hépatique.

4. Indication Traitement de l’HTA: HTA systolique du sujet âgé HTA associée à un ATCD d’IDM, AVC ou d’insuffisance cardiaque HTA associée à une artériopathie des membre HTA chez le diabétique HTA à rénine élevée

5. Effet indesirable Toux sèche, irritante dans environ  (4% to 9%) bradykinine et dose independante. Angio-œdème( bradykinine) Rare mais potentiellement mortelle 1 % Hyperkaliémie due à la rétention de potassium induite par la réduction de l'aldostérone Rare sauf en cas d'insuffisance rénale

Hypotension artérielle (1% to 11%) Altération de la fonction rénale Attention en cas de sténose bilatérale des artères rénales suspectée. Dysgueusie (captopril) Des éruptions cutanées très rare  (1% to 2%) Toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie) rare 1 %

6. Contre indication Angio-œdème Grossesse: facteur de risque D Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale sur rein unique fonctionnel Hyperkaliémie >5.5 mmol/l

8. Associations dangereuse IEC et diurétiques épargneurs de potassium IEC et AINS

Associations bénéfiques IEC et diurétiques thiazidique : Ex: énalapril +Hydrochlorothiazide : co-rénitec® IEC et β-bloquants

Surveillance de la fonction rénale (créatininémie) , kaliémie: avant traitement, 1-2 semaines après introduction, après chaque élévation de dose, Une augmentation maximale de 30% de la créatinine peut généralement être en tolérée. Arreter le TRT si Kaliemie> 5,5 mEq/L.6

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Les antagonistes des récepteurs de AngII (ARA) se lient au récepteur AT1 avec une affinité 10 000 fois plus sélectif par rapport aux récepteurs AT2. On les appelle aussi les sartans: Losartan (Cozaar®), Valsartan (Tareg®), Irbésartan (Aprovel®), Candésartan (Atacand®), Telmisartan (Micardis®)…

Pharmacodinamique ARA inhibent puissamment et sélectivement la plupart des effets biologiques de l'AngII: (1) la contraction du muscle lisse vasculaire (2) l’augmentation rapide du PA (3) la soif (4) libération du vasopressine (5) la sécrétion d'aldostérone (6) la libération de catécholamines surrénales (7) augmente le tonus sympathique (8) les modifications de la fonction rénale (9) l'hypertrophie cellulaire

Pharmacocinétique Les profils pharmacocinétiques des agents de la classe des ARA sont énumérés dans le tableau suivant

Principal métabolite actif de losartan, EXP-3174, est de 10 à 20 fois plus puissant que le losartan et a une plus longue durée d'action. Le métabolite actif est principalement responsable pour les effets thérapeutiques Candésartan et l'olmésartan sont prodrogues qui subissent une activation métabolique dans le tractus gastro-intestinal.

Effet secondaire Hypotension artérielle Toux (mal expliquée, mais la fréquence est significativement plus faible qu’avec les IEC).

Les inhibiteurs calciques

Calcium = messager intracellulaire ubiquitaire impliqués dans de nombreux processus biologiques tq les couplages excitation-sécrétion ou excitation-contraction (ECC) gradient de potentiel électrochimique maintenu et entretenu par différentes protéines de type canaux, pompes ou échangeurs situés au niveau de la membrane plasmique, du RE et des mitochondries

Les inhibiteurs calcique sont des principes actifs qui inhibent, de façon réversible, l’entrée du calcium dans la cellule par blocage spécifique des canaux Ca++ On distingue deux types de canaux calciques: Type T : niveau m.lisse, m.cardiaque et neurones (faible conductance et courte durée d’ouverture (« Transient ») automatisme niv. noeud SA, par ex.) Type L: niveau m. lisse et m.cardiaque (conductance + élevée et durée d’ouverture prolongée (« Long-lasting ») coupl. excitation-contraction

Classification

Mécanisme d’action

blocage non compétitif des canaux calciques de type L potentiel-dépendants dans les membranes cardiaques et musculaires lisses

Les DHP se lient préférentiellement à l’état inactivé du canal, ce qui va diminuer la proportion de canaux à l’état de repos (et donc susceptibles d’être activés) affinité pour la musculature lisse vasculaire (dépolarisation plus marquée que les cardiomyocytes). Le VER (mais aussi le DIL) se lie d’autant mieux que le canal est activé de façon répétitive (« use-dependent »); l’explication est l’interaction avec des sites récepteurs localisés dans le pore ionique, donc uniquement accessible dans l’état ouvert du canal affinité pour le muscle cardiaque et plus particulièrement dans un contexte d’arythmies supraventriculaires (importance relative de ICa-L).

1 Les dihydropyridines Le chef de file: nifédipine les autres: l'amlodipine, félodipine, isradipine, lacidipine, nicardipine, nitrendipine et nimodipine. Effet cliniaque: - Vasodilatation RVP en premier plan; pas d’action sur le nœud sinusal tachycardie reflexe - Vasodilataion coranaire du perfusion cardiaque. - Action sur le lis artériel prédominante

pharmacocinétique Absorption: bonne et rapide absorption digestive 95% (forte lipohilie) ; L’apparition de l’effet ~ 20 minutes NB: la nifedipine est difficilement soluble dans l’eau et sensible a la lumière constitue un problème en galénique pour l’élaboration d’une forme parentérale Distribution: LPP de 90% 98 % (dépendante de la concentration) Métabolisme :Effet de 1er passage par le CYP3A4, métabolites inactifs Elimination:85% urinaire, 15% biliaire ½ vie courte pour la nefidipine (2-5 h) longue pour la plus part des autres produits (l’amlodipine: ½vie: 35-50h)

Indications thérapeutiques Traitement de l’HTA: - HTA du sujet âgé ou ayant une HTA systolique isolée. - Chez les hypertendus souffrants d’un syndrome de Raynaud - Hypertendus avec affection broncho-pulmonaire ou asthme - Hypertendus à Rénine basse. (contraire des IEC) - Urgences hypertensive (nicardipine par voie IV).

- Vasospasmes des artères cérébrales lors des hémorragies méningées (nimodipine). - Traitement de l’angor spastique (par effet coronodilatateur: traitement de premiere intention). - Traitement de l’angor stable d’effort : alternative aux bétabloquants lorsque ces derniers sont contre-indiqués ou mal tolérés (amlodipine, félodipine, nifédipine +β bloquants).

Effets indésirables Les effets secondaires les plus fréquents sont : - Œdèmes des membres inférieurs - Bouffées de chaleur, flush de la face - Céphalées, vertiges - Hypotension - Palpitation réflexe par effet sympathique Plus rarement : - Nausées, douleurs gastriques, asthénie - Hyperplasie gingivale (nifédipine, lacidipine)

Interactions médicamenteuses Dérivés nitrés et antihypertenseurs vasodilatateurs  risque de vasodilatation excessive (surtout pour les molécules d’action rapide et brève).

Les antagonistes calciques à prédominance cardiaque (Non- Dihydropyridines): Ils appartiennent à deux classes chimiques : - Les phénylalkylamine: Vérapamil (Isoptine® - Les benzothiazépines: Diltiazem (Tildiem®) Effet clinique: Blocage du potentiel d’action au niveau nœud sinusal : - la conduction (dromotrope -) - la fréquence (chronotrope -) - la force de contraction (inotrope -)

Résistances artérielles périphériques Pharmacocinétique Effet inotrope - , chronotrope - ( verapamil + que diltiazem) + Vasodilatation Débit cardiaque Résistances artérielles périphériques Pression artérielle

Pharmacocinétique - Absorption : > 90% et rapide - Distribution : LPP de 90% verapamil et 80 % diltiazem - Métabolisme : hepatique EPPH imp, métabolite actif (norvérapamil 20 % l’activité du vérapamil) - Biodisponibilité : 20-35 % vérapamil et 40 % diltiazem - Elimination : Diltiazem: biliaire 80%, ½vie: 2-4h Vérapamil: urinaire à 70%. ½ vie: 4-12 h

Indications thérapeutiques HTA Troubles du rythme supra ventriculaire: surtout le vérapamil Angor instable rebelle aux bétabloquants et aux dérivés nitrés. La cardiomyopathie hypertrophique Trouble bipolaire

Les effets secondaires Les effets secondaires les plus fréquents sont : Céphalées, vertiges Œdèmes périphériques Hypotension Bradycardie Bloc auriculo-ventriculaire (BAV) Troubles digestifs Constipation et Hyperplasie gingivale pour le vérapamil

Contre- indications Grossesse et allaitement Insuffisance cardiaque décompensée BAV, bradycardie ( verapamil et diltiazem) Hypotension sévère (systolique <90 mm ​​Hg); Infarctus aigu du myocarde et angor instable Une congestion pulmonaire Utilisation concomitante avec puissant inducteur enzymatique( nifedipine).

Interactions médicamenteuses Bétabloquants. Anti arythmiques, digitaliques ⇒ risque d'arythmie, troubles de la contractilité et de la conduction. Le Vérapamil et le Diltiazem sont des inhibiteurs des cyp3A4 Nifedipine + inducteur enzymatique (rifampicine)

Surveillance du traitement Elle comporte le contrôle de : - La pression artérielle - La fréquence cardiaque - L’apparition d’œdèmes aux membres inférieurs.