Pharmacologie Clinique des Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens Effets indésirables Aude FERRAN

Plan Toxicité digestive Toxicité rénale Toxicité hépatique Ulcères Physiopathologie : effets locaux et systémiques Cas du cheval Augmentation de la perméabilité de l’intestin grêle Toxicité rénale Toxicité hépatique Autres effets indésirables Toxicité cardio-vasculaire Troubles de l’ossification Gestation Toxicité pour le consommateur Interactions médicamenteuses

Effets indésirables des AINS sur le tractus digestif

Toxicité digestive Nausée / vomissement Diarrhée Anorexie Ulcères/ perforation : cavité buccale, estomac, intestin Pas toujours associés à la formation d’un ulcère Vomissements et diarrhées sont les principales causes d’interruption de traitements chez le chien L’incidence des ulcères et des perforations n’est pas connue mais probablement faible.

Ulcère gastrique Symptômes: Hématémèse Anémie Mélena Chez le chien, les ulcères induits par les AINS sont principalement situés au niveau du duodénum proximal et pylore Remarque 1

Muqueuse gastrique Facteurs de protection Rappels Couche de mucus Pepsine HCl Couche de mucus Couche de Bicarbonates Environnement neutre Prostaglandines Cellules épitheliales Irrigation sanguine Débit sanguin Production de Bicarbonate Turnover cellules Production de Mucus Muqueuse gastrique Production de prostaglandines (PGI2/PGE2)

AINS Action systémique Irritation locale (voie orale ou bile (intestin)) Facteurs de protection Acide gastrique Pepsine Couche de mucus Couche de Bicarbonate Neutral environment Prostaglandines Cellules épitheliales Irrigation sanguine Débit sanguin Production de Bicarbonate Turnover cellules Production de Mucus Production de prostaglandines (PGI2/PGE2) Production de leucotriènes pro-inflammatoires AINS Action systémique

Toxicité digestive Effets locaux : Irritation locale par les AINS eux-mêmes Surtout VO : cavité buccale, estomac, intestin grêle Administration parentérale : moins d’irritation locale sauf parfois intestin grêle et gros intestin (cf cycle entéro-hépatique)

Toxicité digestive Effets systémiques Interférence avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique (inhibition de la synthèse des PG) Possibles quelle que soit la voie d’administration

Toxicité digestive Barrière maintenue grâce à l’activité constitutive de COX-1. Hypothèse : Les COX-2 sélectifs seraient dénués d’effets indésirables digestifs

Délai d’apparition des ulcères Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Exemple Délai d’apparition des ulcères Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Différences non significatives Celecoxib Ibuprofène Diclofenac ATTENTION: aspirine induit bien plus d’ulcères que les autres AINS

Toxicité digestive Les COX-2 sélectifs inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères Diminution PGE2 Diminution VEGF Diminution de l’angiogénese Ulcères iatrogènes possibles avec n’importe quel AINS

Toxicité digestive Toxicité dose -dépendante Exemples Pour le méloxicam (COX-2 préférentiel), la fréquence des effets indésirables GI a conduit a une réduction de dose de 0.2 à 0.1 mg/kg Perforation duodénale observée dans une étude une double-dose de firocoxib

Effets indésirables Apparition des effets indésirables principalement les 14-30 premiers jours Effets indésirables sont surtout dépendants de l’animal et pas trop de la durée = Pas d’intérêt à préconiser des traitements courts Innes et al Vet record 2010 166 226

Toxicité digestive Application pratique Information des propriétaires (effets non prévisibles) Précautions Donner l’AINS avec les repas (limite l’irritation locale) Respect du schéma posologique (la toxicité est dose-dépendante) Prophylaxie Omeprazole : 1mg/kg/j

Les ulcères chez le cheval Grande fréquence des ulcères chez le cheval (66 % des chevaux et 80% des chevaux à l’entraînement) Nombreux ulcères non liés à l’usage des AINS AINS Ulcères Spontanés Zone glandulaire +++ - Zone non glandulaire +

Les ulcères chez le cheval Ulcères du colon dorsal droit Très mauvais pronostic Colique, diarrhée Entéropathie avec perte de protéines (hypoalbuminémie) Principalement provoqués par une dose trop élevée de PBZ mais possible à doses normales Poulains plus sensibles aux ulcères Privilégier méloxicam et firocoxib

Action des AINS sur la perméabilité intestinale En cas d’ischémie (chirurgie, coliques) de l’intestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de l’intestin COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière Les AINS inhibant COX-1 ralentiraient la cicatrisation de la muqueuse intestinale (ex : flunixine meglumine vs firocoxib/meloxicam)

Toxicité des AINS sur le rein Très rare chez les animaux n’ayant aucune pathologie avant traitement telle que Insuffisance rénale Insuffisance cardiaque Insuffisance hépatique Hypovolémie État pathologique d’activation du SNS État pathologique d’activation du Système rénine-angiotensine

Pathologie rénale Débit sanguin rénal Insuffisance hépatique Insuffisance cardiaque Utilisation de diurétiques Débit sanguin rénal Angiotensine II Vasoconstriction Diminution du débit Débit de filtration glomérulaire Maintien du débit Synthèse de PGE2 et PGI2 via cox-1 et cox-2

Pas de différences de toxicité rénale Vasoconstriction Diminution du débit Débit de filtration glomérulaire Maintien du débit Synthèse de PGE2 et PGI2 via cox-1 et cox-2 AINS Pas de différences de toxicité rénale entre COX-1 et COX-2 sélectifs

Autres effets sur le rein Synthèse de PGE2 et PGI2 Inhibition des effets de l’ADH Inhibition de la réabsorption de Cl-

AINS Synthèse de PGE2 et PGI2 Inhibition des effets de l’ADH Inhibition de la réabsorption de Cl- Rétention d’eau et de Na+ Rétention de K+ (car moins de Na+ à réabsorber dans tube distal) Risque d’œdème surtout si fluidothérapie riche en Na+

Toxicité des AINS sur le rein Détérioration de la fonction rénale chez des patients Insuffisants rénaux Insuffisants cardiaques Insuffisants hépatiques Rétention eau/Na+ (oedèmes) Hyperkaliémie Interactions médicamenteuses IECA Diurétiques diminution de leurs effets

Toxicité des AINS sur le rein Les néphropathies dues aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles

Toxicité hépatique Idiosyncratique (dose-indépendante) Possible pour tous les AINS Peu de données mais probablement très rare Intrinsèque (dose-dépendante) Surtout lors d’intoxication (ingestion accidentelle) Pour les patients insuffisants hépatiques, le risque le plus important est une toxicité GI

Toxicité sur le cartilage ou l’ossification Peu d’études Il semble qu’il y ait peu d’impact (+ ou -) sur le cartilage d’une articulation arthrosique Des données expérimentales suggèrent un retard d’ossification MAIS pas de données cliniques fiables sur un retard d’ossification lors de fractures chez animaux ou Homme (différents résultats avec différentes molécules)

Toxicité lors de gestation Chez le fœtus, risques de: Fermeture du canal artériel Oligohydramnios Dysfonction rénale Chez la mère : Retard de mise-bas Ne pas utiliser lors de gestation

Toxicité cardio-vasculaire Inhibition de l’agrégation plaquettaire (cox-1) uniquement démontré avec l’aspirine car Inhibition TXA2>>> PGI2 Fixation irréversible à COX

Toxicité cardio-vasculaire Remarque Toxicité cardio-vasculaire Inhibition COX-1 Inhibition COX-2 Inhibition de la synthèse Thromboxane A2 Inhibition de la synthèse Prostacycline (PGI2) Diminution de la coagulation Augmentation de la coagulation

Toxicité cardio-vasculaire Toxicité des COXIBS (COX-2 sélectifs) chez l’HOMME ! Inhibition de PGI2 (antithrombotique) >>> inhibition TXA2 (prothrombotique) AUGMENTATION DU RISQUE DE THROMBOSE Problème majeur chez l’homme Rien d’équivalent en médecine vétérinaire car pas d’infarctus du myocarde chez les animaux domestiques

Effets indésirables Comparaison de principes actifs Exemples 14 % robenacoxib (17/118) gruet et al. 21% meloxicam (12/56) gruet et al. 1-15 % meloxicam (7 études) 7 % mavacoxib walton et al. 11% mavacoxib (26/61) payne-johnson et al. 9% carprofene (5/55 dont 2 fatal) payne-johnson et al. 10% des chiens ont arrêté le firocoxib pour effets indésirables (4/49) autefage et al. 0-11% arrêt meloxicam (7 études) Aucune étude n’a montré de différences significatives entre 2 principes actifs

Effets indésirables Comparaison de principes actifs Exemple Analyse des effets indésirables rapportés au Royaume-Uni Plus d’effets indésirables avec les COX-2 sélectifs vs non sélectifs Hypothèse : Influence du délai après la mise sur le marché Plus d’effets indésirables après des injections vs VO Hypothèse : Influence de l’usage peropératoire The Vet journal 2015 206 2 :183–190

Si effets indésirables, n’administrer un nouvel AINS qu’après disparition des symptômes de toxicité

Toxicité pour le consommateur Phénylbutazone : risque très rare d’anémie aplastique chez l’homme = interdite d’utilisation chez les animaux de rente Chevaux

Interactions médicamenteuses Les AINS peuvent s’opposer à l’action des diurétiques (furosémide, thiazidiques, spironolactone) des IECA (ne semblent pas augmenter la tox rénale mais attention à hyperkaliémie) des bêta-bloquants

Interactions médicamenteuses Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes Interaction avec les anticoagulants (potentielle augmentation du risque hémorragique)

Conclusion Pas de différence d’efficacité clinique ou de toxicité prouvée entre les différents principes actifs La toxicité dépend surtout de la dose l’animal