L’utilisation du fentanyl par voie d’administration intranasale pour les douleurs cancéreuses aiguës Par Sébastien Mubayed Résident en médecine familiale UMF Cité de la Santé Superviseur: Dr Jordan Volpato 27 mai 2016

Plan de la présentation Cas clinique Pertinence du sujet Question PICO Méthodologie Résultats Discussion Conclusion

Cas clinique Breakthrough cancer pain (BTCP) Paroxysme de douleur surajouté à une douleur chroniquement bien contrôlée 40-80% des patients 3-6 épisodes par jour Pic en 1-15 minutes Durée < 45-60 minutes ♀, 68 ans RC: Douleurs aiguës ATCD: Cancer pulmonaire pluri-métastatique HMA: 3e consultation en 2 mois pour douleurs aiguës Non soulagée par fentanyl (timbre), décadron, méthadone et dilaudid PRN

Pertinence du sujet Plans de traitement actuels mal adaptés à la gestion des BTCP Médication longue action insuffisante pour paroxysmes de douleur Latence d’action des molécules PO PRN (30 minutes) Modalités sous-cutanées moins accessibles http://www.subsysspray.com/breakthrough-cancer-pain/overview

Question clinique et pertinence Dans un souci de soins palliatifs humains et de plus en plus axés sur le traitement à domicile, l’utilisation du fentanyl intranasal serait-il une option de traitement efficace dans la gestion des BTCP chez les patients atteints de néoplasie suivis en soins palliatifs?

Question PICO Population Intervention Outcome Comparaison Patients atteints d’une néoplasie Suivis en soins palliatifs Souffrant de BTCP Intervention Utilisation du fentanyl intranasal comme moyen de contrôle de la BTCP Comparaison Autres modalités de contrôle des douleurs aiguës (particulièrement les molécules d’opiacés per os PRN) Placebo Outcome Efficacité en terme de soulagement de la douleur aiguë (échelle clinique)

Première collecte de données Méthodologie Rencontres de préparation: Mme Danielle Rose, bibliothécaire à la Cité de la Santé (CSL) Dr. Laroche, médecin en soins palliatifs (CSL) Articles traitant du fentanyl intranasal en termes: D’efficacité De sécurité D’appréciation D’impact sur la qualité de vie De tolérance à long terme Langues: Anglais Français MeSH et sous-MeSH: Palliative care Medication → administration mode : intranasal, fentanyl, neoplasia, pain Mots clés: Breakthrough cancer pain Fentanyl intranasal Fentanyl Intranasal Palliative care Neoplasia Moteurs de recherche: PubMed OVID MEDLINE Cochrane Cochrane RS TripDataBase DARE Google Scholar Préparation Objectifs Première collecte de données

Exclusion de certaines études Méthodologie Critères d’inclusion: Type d’études (ECR, méta-analyses, études de cohorte) Puissance Issue axée sur l’impact clinique (réduction de la douleur) Études récentes Pas de distinction entre FPNS et INFS Critères d’exclusion: Fentanyl SL ou transmuqueux plutôt qu’intranasal Dyspnée plutôt que douleur Population pédiatrique Cancers non confirmés 5 études répondants aux critères ont été retenues: 3 études cliniques randomnisées (ECR) 2 études de cohorte 30 articles trouvés Exclusion de certaines études 5 études

Recherche sur Cochrane et cochrane RS Recherche sur Pubmed 30 articles 10 articles trouvés Opinion d’expert (2) Ne répondant pas aux critères d’inclusion (3) Doublons (5) Ne répondant pas aux critères d’inclusion (8) Répondants aux critères d’exclusion (17) Aucune étude Recherche sur: Tripdatabase DARE Google Scholar OVID MEDLINE Aucun nouvel article 2 études de cohorte 3 ECR

Résultats Étude Participants Intervention Issue primaire Résultats Portenoy et al. (2010) ECR à double insu 36 centres  (USA, Costa Rica, Argentine) 83 patients  76 à la fin de l’étude Cancer confirmé Morphine ou équivalent ≥ 60 mg/jr 1-4 BTCP/ jr Stables Pas ATCD d’abus Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) Titration pour dose efficace (100-200-400 ou 800 ug) FPNS vs placebo (ratio 7:3) 8 semaines 4 épisodes traités/jr max. Somme de la différence d’intensité de la douleur moyenne à 30 min. (SPID30) Échelle de douleur (1 à 10) Journal électronique Nombreuses issues 2° SPID30: ↓ 2,12 points par rapport au placebo (p < 0,0001; 95% IC) Résultats significatifs pour toutes les issues 2° Effets secondaires minimes 70% satisfaction facilité d’utilisation du FPNS Effets secondaires: No/Vo, étourdissements

Résultats Étude Participants Détails Issues Résultats Mercadante et al. (2014) Étude de cohorte prospective observation-nelle 4 centres en Italie 75 patients 34 à 3 ms 12 à 6 ms Traités avec opioïdes + fentanyl intranasal Morphine ou équivalent ≥ 60 mg/jr 1-3 BTCP/ jr Pronostic ≥ 6 mois Dose moyenne de fentanyl intranasal: 87-119 ug 6 mois Mesures à chaque mois (T0 à T6) Effets 2° avec utilisation prolongée Efficacité sur les BTCP Qualité du sommeil Nombres d’arrêts (et raisons) Nombreux perdus de vue Morts et abandons Pas d’arrêt pour effets 2°sévères 42% d’effets 2° légers (7% modérés) et non causé par l’INFS Qualité du sommeil s’améliore jusqu’à T4 (p ≤ 0.043) Efficacité excellente jusqu’à T3 (p≤ 0.0005) Effets secondaires: maux de tête, fatigue, constipation, étourdissements

Résultats Étude Participants Détails Issues Résultats Kongsgaard et al. (2014) Étude de cohorte prospective observation-nelle (2009 à 2012) 61 centres : Danemark, France, Grèce, Irlande, Norvège, Suisse et UK 309 patients  107 à la fin de l’étude Cancer confirmé BTCP Intra et extra hospitalier Non traités avec fentanyl intranasal Titration fentanyl 50-100-200 ug 3 mois Données  T0 4ème sem 13ème sem Succès de la titration et du maintien de la dose Autres issues: - Brief Pain Inventory Short form (BPI-SF) - Patient Treatment Satisfaction Scale (PTSS) - Effets 2° - Changement dans analgésie de base Arrêt: décès (23,3%), incapacité (15,2%) Succès titration (84,5%) pas de changement dose de maintenance T0-T13 Peu de changement de l’analgésie de base Réduction BPI-SF T0-T4 sem (p ≤ 0.001) ↑ PTSS de T0-4 sem (p ≤ 0.001) Peu effets 2° légers, 1 sérieux, 0 fatal

Résultats Étude Participants Intervention Issue primaire Résultats Fallon et al. (2011) ECR double insu 35 centres en Europe et Inde 110 patients  84 titrés 79 à la fin de l’étude Cancer confirmé 1-4 BTCP/jr morphine ≥ 60mg/jr Stable Titration (100-200-400-800 ug) Traitement à double insu (3 à 21 jours) Fentanyl intranasal vs morphine à libération rapide PO 10 BTCP Ratio 1:1 Morphine à 1/6e dose quotidienne Différence d’intensité de douleur à 15 min. (PID15) Échelle de douleur (1 à 10) Journal électronique Nombreuses issues 2° PID15 ↓ 0,33 points (p < 0,05) PID15-60 : ↓ significative avec fentanyl intranasal (p < 0,05) Résultats significatifs pour les issues 2° Plupart des effets 2° minimes 14 effets 2° sérieux (12 fentanyl in, 2 morphine PO), surtout à 400-800 ug (suspicion abus)

Résultats Étude Participants Intervention Issue primaire Résultats Thronaes et al. (2015) ECR double insu (2011 à 2013) 11 centre Européens (Norvège, Hongrie, Russie) 46 patients 38 titrés 16 au final Cancer Pronostic ≥3mois BTCP 3/sem à 4/jr Morphine ou équivalent ≥ 60 mg/jr Stables Titration (50-100-200-400 ug) Efficacité (200-400 ug) 8 BTCP ratio 6:2 (fentanyl vs placebo) Tolérance (50-100-200-400ug)  12 sem. Différence d’intensité de douleur à 10 min (PID10) Échelle de douleur (1 à 10) Nombreuses issues 2° (lié à tolérance) Arrêts: décès, refus, effets 2° PID10 ↓ 0,9 points p/r au placebo PID10-60min significatif en faveur du fentanyl (p ≤ 0,002) Résultats significatifs pour les issues 2° Effets ORL légers Effets 2nd légers (242) et sérieux (13) 1 dépression respiratoire causée par 400 ug fentanyl IN

Discussion Forces des études: Sujet d’actualité ECR et cohortes prospectives Critères de sélection rigoureux Centrées sur l’impact clinique

Discussion Validité interne Validité externe 30-50% pertes de vue (abandons, décès): Throanes et al (46  38  16) et Mercadante et al (75  34  12) Utilisation de “l’intention de traiter” pour puissance statistique Effet sur puissance et randomnisation Validité externe Cohortes provenant d’une multitude de pays européens Peu de patients provenant d’Amérique du Nord

Discussion Biais lié à la douleur Biais de confusion Biais de rappel et de jugement Douleur: expérience subjective et multidimensionnelle Échelle de douleur de 0 à 10 Questionnaires plus rigoureux? (AVD/AVQ) Biais de confusion Douleur n’est pas le seul facteur contribuant au bien- être Étude Kongsgaard: certains facteurs pris en compte Analyse multivariée pour facteurs de confusion?

Discussion Fentanyl intranasal vs placebo Non uniformité des études Sous-évaluation de l’efficacité du fentanyl intranasal en raison de l’effet placebo? Malgré recherches: peu d’études comparant fentanyl intranasal à d’autres opioïdes PRN (ex: dilaudid sc) Non uniformité des études En terme de doses (50 ug à 800 ug de fentanyl intranasal) Financement 3 études (Kongsgaard, Mercadante, Throanes) financées directement par Takeda inc. (commercialise le fentanyl intranasal) 2 autres (Portenoy et Fallon) impliquées indirectement avec Archimed inc.

Conclusion Le fentanyl intranasal semble efficace dans la gestion des BTCP chez les patients atteints de néoplasie en soins palliatifs Efficacité: profil pharmacocinétique compatible avec BTCP Sécurité: peu d’effets 2° sérieux (surtout < 200 ug) Facilité d’utilisation et appréciation Bonne tolérance à long terme Efficacité Études supplémentaires à effectuer Bonne tolérabilité à long terme Facilité d’utilisation Coût? Sécurité

Conclusion Comparer fentanyl intranasal avec injection sous-cutanées ou opioïdes PO Questionnaires standardisés Cohortes plus grandes de patients Études en Amérique du Nord Étude de l’impact socioéconomique et sur le fardeau hospitalier au Québec

Références American Academy of hospice and palliative medicine, multiples publications, http://aahpm.org/, consulté le 15 mars 2016. European Association for Palliative Care, multiples publications dans ‘’Guidelines for pain’’. http://www.eapcnet.eu/, consulté le 15 mars 2016 . Marie Fallon, Carlo Reale, Andrew Davies, A.Eberhard Lux, Kirushna Kumar, Andrzej Stachowiak, Rafael Galvez (2011). Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine sulfate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, double-blind, double-dummy multiple-crossver study. The Journal of Supportive Oncology, pages 224-231. (DOI: 10.1016/j.suponc.2011.07.004). Morten Throanes, Lars Popper, Martin Eeg, Ellen Jaatun, Magnar Kivitberg, Stein Kaasa (2015). Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray in cancer patient ith breakthrough pain. Clinical Therapeutics, volume 37, page 585-596. Multinational association of supportive care in cancer, multiples publications, http://www.mascc.org/index.php?option=com_content&id=98, consulté le 15 mars 2016 Russel K.Portenoy, Allen W.Burton, Nashat Gabrail, Donald Taylor (2010). A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. International Association for the study of pain. Publié dans Elsevier (DOI: 10.1016/j3pain.2010.07.028). Sebastiano Mercandante, Renato Vellucci, Arturo Cuomo, Claudio Adile, Andrea Cortegiani, Alessandro Valle, Patrizia Villari, Alessandra Casuccio (2014). Long-term efficacy and tolerability of intranasal fentanyl in the treatment of breakthrough cancer pain. Suport Care Cancer, publié dans Springer, pages 1349-1354 (DOI: 10.1007/s00520-014-2491-x) Ulf E. Kongsgaard, Martin Eeg, Hanna Greisen (2014). The use of Instanyl in the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a 3-month observational, prospective, cohort study. Support Care Cancer, publié dans Springer, pages 1655-1662. (DOI: 10.1007/s00520-014-2128-0).

Remerciements Des questions? Merci à Madame Danielle Rose, bibliothèque Cité de la Santé de Laval Dr Laroche, unité de soins palliatifs Cité de la Santé de Laval Des questions?