Travail d’érudition AINS délétères à la guérison des fractures… mythe ou réalité? C Camille Dumais, R1 Dominique Millette, R1 Mai 2016

Questionnement... Fracture : Dx fréquemment évoqué à l’urgence Que prescrivez-vous pour la douleur? → Tylenol →… puis AINS dans la plupart des cas Un mythe circule; Les AINS seraient délétères pour la guérison osseuse ...bcp de controverse dans les avis recueillis! C

Contexte scientifique Théorie en 4 étapes simplifiées [1]: 1) Guérison osseuse = réponse inflammatoire 2) Réponse inflammatoire implique les prostaglandines 3) Prostaglandines = transformation de l’acide arachidonique par les enzymes cyclooxygénase (COX) 4) AINS inhibent ces COX CQFD: AINS sont incompatibles avec guérison osseuse ...en théorie. Mais qu’en est-il en pratique? C

Contexte scientifique [2]

Contexte scientifique Ce que démontrent les études animales : Une fracture amène une production élevée de prostaglandines locales[3]; Les prostaglandines exogènes augmentent la formation osseuse[3]; L’utilisation d’AINS nuit à la guérison des fractures chez différents modèles animaux[4]; Surtout hautes doses et longtemps…[3] D

Contexte scientifique Ce que démontrent les études humaines : Plusieurs études rétrospectives, peu d’ECR[3]; Différentes conclusions, recommandations conflictuelles[3] ; AINS très efficaces pour soulager la douleur 2° aux fx[5] Alors, devons-nous nous abstenir de prescrire des AINS chez nos patients avec une fracture ? D

PICO P : Individus avec fracture osseuse I : Utilisation d’AINS C : Traitement comparatif autre (acétaminophène, opiacé, placebo,...) O : Guérison anatomique de la fracture D

Méthode (1) Recherche effectuée à l’aide de: PUBMED, COCHRANE, GOOGLE Mots-clés: Non-steroidal anti-inflammatory, NSAID, COX-1, COX-2, fracture, healing, non-union, nonunion, non union, pain Critères d’inclusion: - Étude humaine - Non union est un outcome - Présence de groupe témoin - Article en français ou anglais - 1990-2016 Critères d’exclusion: - Fracture vertébrale - Revues systématiques et Méta-analyses, lettres d’experts C

Méthode (2) Recherche effectuée: 158 articles 1ère sélection: * 1 article exclu car devis vague (tendance générale des prescriptions et incidence de fracture… association douteuse) Cf. mots-clés Cf. critères d’inclusion 1ère sélection: 24 articles Cf. critères d’exclusion* C Ajout d’articles cités en référence dans ces articles 2e sélection: 13 articles 3e sélection: 2 articles Après lecture des articles Total: 7 articles

Résultats Essai clinique randomisé: 2 Étude prospective observationnelle : 1 Étude rétrospective: 4

Résultats Études Devis Population AINS Résultats Analyse SPRINT 2012 [12] (CAN, USA, NL) Étude prospective observationelle Outcome : Incidence d’événement négatif post-enclouage (multiples, dont non union) selon facteurs pronostics (multiples, dont AINS) 1226 patients Fx tibiales Tx chirurgical Population adulte Durée du follow-up: 1 an Type : Non décrit* Durée : Non décrite* Prise d’AINS non contrôlée Incidence d’événements négatifs avec AINS : Odds Ratio 0.97 (0.53-1.78, IC 95%) p = 0.93 Jeffcoach 2014 [13] (USA) Étude rétrospective Outcome : Complications selon; (non union ou infection) - prise d’AINS dans les 48h péri-opératoire - Tabagisme 1901 patients Fracture d’un os long (fémur, tibia, humérus) Durée du follow-up: Variable, étude sur 2ans Type : Surtout Ketorolac 30mg et Ibuprofen 600mg Durée : 48 péri-op Incidence de complications quand exposé à AINS : Odds Ratio 2.17 (1.15-4.10, IC 95%) p = 0.016 C SPRINT: - Type et durée d’AINS non précisé, et il s’agit d’un facteur non contrôlé - Les non-union sont inclues dans un ensemble d’événements négatifs…et si c’était analysé séparément? JEFFCOACH: - Très petite exposition, max 5 doses sur 48h. - Prise d’AINS hors de ce 48 péri-opératoire non documenté - Ketorolac peu utilisé ici (selon mes observations)…validité externe - Ibuprofène…rare que si nous prescrivons un AINS, ce soit celui-ci….validité externe - Complications est un tout incluant infection et non-union…et si c’était analyse séparément?

Études Devis Population AINS Résultats Sagi 2014[10] Burd 2003 [8] (USA) Essai Clinique Randomisé Placebo vs Indométacine Outcome primaire : Ossification hétérotopique Outcomes secondaire : ADM, douleur, guérison (non union) 98 patients Fx acétabulum, Tx chirurgical Durée du follow-up : 1 an 68 pts au final G1 : 21 pts G2 et G3 : 17 pts G4 : 13 pts Type : Indométacine 75mg DIE Durée : G1: Placebo G2: 3 jours G3: 7 jours G4: 6 sem *complétion du tx par placebo identique Prévalence de non-union : G1 : 19% G2 : 35% (p=0.088) G3 : 24% (p=0.639) G4 : 62% (p=0.012) Burd 2003 [8] Essai Clinique Randomisé AINS vs XRT vs Placebo Outcome primaire : Guérison des fractures concomitantes à la fracture acétabulaire (os long: fémur, tibia, humérus, avant-bras). Durée du follow-up : jusqu’à l’union 112 patients Fx acétabulum, Tx chirurgical, Présentant autre fracture en plus G1: 36 pts, rien G2: 38 pts, XRT G3: 38 pts, AINS Indométacine 25mg TID Durée : 6 semaines XRT vs Aucun tx : non significatif (donc comparable) AINS vs Placebo Non union ↑: 29% vs 7% (p=0.004) Odds ratio 5.32 (# de pt total) Non union ↑ : 15.3% vs 4.2% (p=0.029) (# de fx totales) C SAGI: - AINS était un facteur contrôlé, et sa prise était bien décrite - Compliance au traitement mesurée avec taux sérique d’AINS détectable…dans le groupe 4, la compliance était de 63%. - Très petits groupes - Beaucoup de perte au suivi: 43% de retrait. …Ainsi, oui il y a une augmentation des fractures avec un p significatif, mais avec cette compliance et ces pertes au suivi, les résultats sont peu convainquant. BURD: - Compliance non vérifiée - Très petits groupes

Études Devis Population AINS Résultats Bhandari 2003 [6] Giannoudis 2000 [7] (UK) Étude rétrospective - Cas témoins Outcome primaire Non union selon multiples facteurs, dont AINS Durée du follow-up : Variable, dossiers révisés sur 6 ans 99 patients, fx diaphyse fémorale enclouée 32 cas fracture vs 67 témoins Type : Principalement Ibuprofen et Diclofénac (non contrôlé) Durée : Variable (non contrôlé) Non union↑ : Odds ratio 10.74 (3.55-33.23, IC 95%) (p=0.000001) Délais d’union non significatifs : 7.5 mois (IC 6-10 mois) vs 5.5 mois (IC 3-8 mois) Bhandari 2003 [6] (USA et Canada) Étude rétrospective Outcome primaire : Délai pour ré-opération (pour multiples raisons, dont non union) selon multiples variables (14) dont AINS 200 patients, fx tibia, tx chirurgical Durée du follow-up : Variable, dossiers révisés sur 5 ans Type : Non décrit Durée : Non décrite Modèle multivarié : Effet AINS non significatif RR 3.15 (p=0.11) D 2 études où bcp de variables autres que la non union.. Non union n’égale pas un outcome 1° et tx chirurgical Giannoudis : Peu de patients, bcp plus de témoins, ains pas contrôlés. IC vrmt large ! Bhandari : AINS pas décrit et durée

Résultats Études Devis Population AINS Résultats Bhattacharyya 2005 [9] (USA) Étude rétrospective Outcome primaire : Non union 9995 patients fx humérale, tx non chx 3 périodes d’exposition aux AINS: - 1e-30e jour - 31e-60e jour - 61e-90e jour Durée du follow-up : 90 jours Type : Non décrit Durée : Min 10 jours / période pour être comptabilisé Non union↑ : Chez exposés à AINS du 61e-90e jour post fracture RR 3.9 (2.0-6.2, p=?) Non union↑ : Chez exposés à opiacés du 61e-90e jour post fracture RR 2.7 (1.5-5.2, p=?) D Bhattacharyya : bcp de patients, pas chx ! 3 périodes = bon Mais 10 jrs dans les 30 ? Comment on sait qui les a pris ? Type ? 61-90 jrs = pas logique… Et non union = protopathique…

Discussion

Discussion Forces des études : ECR; devis d’étude idéal pour évaluer l’association (Sagi, Burd) ; Analyse de plusieurs AINS différents: (Jeffcoach) ; Grands échantillons en général (Bhattacharyya, SPRINT, Jeffcoach). C

Discussion Limitations des études : Majorité des études sont en post-opératoire ; Biais protopathique omniprésent (causalité); Type d’AINS, doses, durée souvent variables/inconnues (pas d’effet dose-réponse!) ; Différents types de fractures ; Pertes au suivi +++ (Sagi) ; Non union est souvent un outcome 2° ; Conclusion incohérente avec processus de guérison connu (Bhattacharyya). C Indométacine peu utilisé en clinique… et tjrs dans les études Protopathique : confusion dans la séquence temporelle entre la cause et l’effet, premiers sx de la mx d’intérêt qui entraînent la consommation du rx à l’étude. (archimede.bibl.ulaval.ca/archimede/fichiers/21422/ch01.html#d0e296) [11]

Discussion Difficile de conclure à un effet sur la guérison osseuse avec les études disponibles à ce jour ; Selon Uptodate : risque léger d’↑ de non union, mais lien de causalité non prouvé → experts ne recommandent pas d’éviter AINS pour fx[14] ; En pratique, nous ne limiterons pas la prescription d’AINS pour les douleurs 2° aux fractures (co-analgésie?). D Donner tylenol en premier et si pas soulagé = AINS Possible effect on fracture healing — A small increased risk of nonunion in patients with bone fractures has been reported with the use of nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) or cyclooxygenase (COX)-2 selective agents. However, a causal relationship has not been proven, and the effect of these drugs on fracture healing in humans is uncertain. In studies in rodents, both nonselective and COX-2 selective NSAIDs can interfere with normal fracture healing, an effect which appears to be mediated by the inhibition of COX-2 [35,36]. At present, we would not avoid the use of these agents in patients with fractures, given the very small absolute risk of nonunion. (UPTODATE)

Discussion Limitations de notre recherche : certains articles probablement manquants, peu d’ECR, études peu comparables entre elles ; Intéressant de refaire d’autres ECR, mais avec moins de pertes au suivi ; Et les inhibiteurs des COX-2 ? D

Conclusion

Selon la littérature actuelle, Conclusion Selon la littérature actuelle, pas de lien de causalité entre les AINS et la non union des fractures osseuses. D

Références [1] Dodwell and associates, NSAID Exposure and Risk of Nonunion : A Meta-Analysis of Case-Control and Cohort Studies 2010 [2] pponline.co.uk/encyc/drugs-and-recovery-pain-relief-medication-may-not-be-the-answer-to-a-speedy-recovery-1048 [3] Geusens and associates, NSAIDs and fracture healing, 2013 [4] Seidenberg et An, Is there an inhibitory effect of COX-2 inhibitors on bone healing? 2004 [5] Davis, Non-steroidal anti-inflammatory agents in the management of Colles’ fractures, 1988 [6] Bhandari and associates, Predictors of Reoperation Following Operative Management of Fractures of the Tibial Shaft, 2003 [7] Giannoudis and associates, Nonunion of the Femoral Diaphysis – The influence of reaming and non-steroidal anti- inflammatory drugs, 2000 [8] Burd and associates, Heterotropic Ossification prophylaxis with Indomethacin increases the risk of long-bone nonunion, 2003 [9] Bhattacharyya and associates, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Nonuniuon of Humeral Shaft Frac tures, 2004 [10] Sagi and associates, Indomethacin Prophylaxis for Heterotopic Ossification after Acetabular Fracture Surgery Increases the Risk for Nonunion of the Posterior Wall, 2014 [11] archimede.bibl.ulaval.ca/archimede/fichiers/21422/ch01.html#d0e296 [12] SPRINT Investigators, Prognostic Factors for Predicting Outcomes After Intramedullary Nailing of the Tibia, 2012 [13] Jeffcoach and associates, Nonsteroidal anti-inflammatory drugs’ impact on nonunion and infection rates in long-bone fractures, 2014 [14] Uptodate

Remerciements Merci à Guylaine Vaugeois et Anny Boutin (bibliothécaires au HCM) et à Dr Frédéric Picotte (MD superviseur) !