RADIOCHIMIOTHERAPIE DANS LE CANCER DE L’ŒSOPHAGE EN 2007 15-11-2007 Cours Intensif FFCD-BGDO Lille L Bedenne

QCM 1 : 1 ou plusieurs bonnes réponses Dans les cancers épidermoïdes inopérables : La supériorité de la RCT sur la RT seule ne repose que sur une seule étude randomisée La dose de RT doit être entre 60 et 66 Gy en mode étalé Il n’y a pas d’intérêt à faire de la CT en dehors des périodes d’irradiation En association avec la CT, la RT étalée est plus efficace que la RT en split-course La RCT avec Folfox entraîne plus de réponses complètes cliniques qu’avec 5FU-CDDP 2 3 4 5

Schéma étalé (A) de 46 Gy en 4,5 semaines et schéma split-course (B) 2 cycles de 15 Gy en 1 semaine avec intervalle de 2 semaines

Survie sans récidive locale et Survie globale chez des patients traités par RT étalée vs split-course A 2 ans 77% vs 57% ; p=0,002 A 2 ans 37% vs 31% ; p=0,25 Créhange G et al, J Clin Oncol 2007

RESULTATS DE L ’ESSAI FNCLCC-FFCD 9305 RT étalée vs split-course cancer de l’œsophage inopérable P=0,047 Survie à 2 ans 37% vs 23% Taux de RL 43% vs 71% p <0,001 SEPT 21 % 10 % Jacob JH et al, ASCO 1999

QCM 2 : 1 ou plusieurs bonnes réponses Dans les cancers épidermoïdes inopérables : 51 % 1 Survie médiane après RT seule environ 9 mois Taux de survie à 2 ans augmenté par la RCT (vs RT) de plus de 25% en valeur absolue Taux de survie à 2 ans augmenté par la RCT (vs RT) entre 10 et 20% en valeur absolue Taux de survie à 2 ans augmenté par la RCT (vs RT) de moins de 10% en valeur absolue 34 % 2 39 % 3 25 % 4 66

Résultats des essais randomisés de RCT contre radiothérapie seule dans les cancers de l'œsophage Auteur N Traitement S Médiane S à 2 ans S à 5 ans (mois) (%) (%) Herskovic [1] 121 50 Gy+5FU-CDDPx4 12,5 36 25 p=0,001 p<0,02 al. Sarraf [2] 64 Gy 8,9 10 0 Smith [4] 119 60 Gy+5FU (x2)-MMC (x1) 14,8 27 9 p=0,04 60 Gy 9,0 12 7 Wobbes [5] 221 20 Gyx2 split + CDDPx6 9,6 20 - p<0,05 20 Gyx2 split 7,9 15 -

QCM 3 : 1 ou plusieurs bonnes réponses RCT seule dans les cancers localement évolués 28 % 1 La RCT entraîne 50% de réponses complètes histologiques Chez les répondeurs à la RCT, la survie n’est pas différente après RCT ou après chirurgie La RCT seule doit être envisagée en premier dans les cancers épidermoïdes ou les adénocarcinomes uT3N1 En l’absence de réponse clinique majeure à la RCT il faut envisager d’opérer En l’absence de réponse clinique majeure à la RCT il faut traiter de façon palliative 47 % 2 76 % 3 73 % 4 17 % 5 67

RADIOCHIMIOTHERAPIE COMME TRAITEMENT EXCLUSIF Deux essais randomisés : FFCD 9102 GECSG

ESSAI FFCD 9102 1/3 sup, moyen ou inférieur Opérables T3 N 0-1 Population : Epidermoïdes / Adénocarcinomes 1/3 sup, moyen ou inférieur Opérables T3 N 0-1 Schéma : RT+ 5 FU-CDDP x 2 Chirurgie si R Obj RT + 5 FU-CDDP x 3 Stratification : histologie, réponse, différenciation, sexe Hypothèse : <10% différence de survie à 2 ans Eligibles : 444 Randomisés : 259

p ajusté = 0,44 NS - There was no difference in the overall survival between arms; - But in the chemoradiation arm, the 3 -month mortality was lower and the hospital stay was shorter than in the surgery arm. - However, there was more frequent palliative procedures against dysphagia in the Chemoradiation arm. Details on palliative procedures are given because this factor could alter quality of life

Premier suivi : analyse univariée (p=0.009) Among the whole population, univariated and longitudinal Quality of life analyses showed that - At baseline there was no difference between arms : the mean scores were about 8.4 in the surgery ARM and 8.7 in chemoradiation ARM. -At the first follow-up the Mean score of Spitzer index was significantly better in the chemoradiation arm. It was seven point five in the surgery ARM and eight point five in the chemoradiation ARM, The mean difference being about ten percent of the range score. - The mean score of Spitzer index changed significantly during the follow-up. - There was a significant decrease of the Spitzer score between baseline and the first follow-up and between the first and the second follow-up. - Association between quality of life and time interval between follow-ups was nearly significant (p=0.06). The longer the time interval the better the quality of life. However i would like to emphasize the principal result of this study : the treatment arm had no influence on longitudinal quality of life. Premier suivi : analyse univariée (p=0.009) QdV change pendant le suivi (p<0.0001) Diminution significative : [0- 1] (p = 0.0002)/[1- 2] (p = 0.03) QdV longitudinale : pas de différence entre les bras (p = 0.26)

Taux de récidive à 2 ans 57% (A) vs 60% (B) FFCD 9102 – TAUX DE RECIDIVE SELON LE BRAS P=0.23 % Months Taux de récidive à 2 ans 57% (A) vs 60% (B)

FFCD 9102 : taux de récidive selon le bras de randomisation P=0,04 A 2 ans 39% (bras A) vs 29% (bras B) A 2 ans 34% (bras A) vs 43% (bras B)

Cancer de l‘oesophage (T3-4 N0-1) RCT preop. vs Cancer de l‘oesophage (T3-4 N0-1) RCT preop. vs. Exclusive (GECSG) Stahl M et al, J Clin Oncol 2005;23:2310-17 R a n d o m A 3 cycles FLEP 40 Gy/EP + TTE 3 cycles FLEP >66 / EP B A : n=86 B : n=86

ESSAI GECSG – SURVIE GLOBALE(n=184) Stahl et al, J Clin Oncol 2005 Log rank pour équivalence P=0,04 Survie à 2 ans 39% vs 35%

Survie - Répondeurs à la CT Bras A (n=27) survie à 3 ans 58% Bras B (n=25) survie à 3 ans 55%

Contrôle local (n=172) Hazard Ratio B vs A = 2,1 p = 0,003 2 ans : 64% vs 41% Hazard Ratio B vs A = 2,1 p = 0,003

PRINCIPAUX RESULTATS DES 2 ESSAIS RCT CONTRE RCT-CHIRURGIE FFCD 9102 GESCG n 259 172 R0 RC Histologique Survie médiane (m) (RCT- chir vs RCT) Survie à 2 ans (%) Récidive (%) Taux de contrôle local à 3 ans (%) 75% 23% 17,7 vs 19,3 34 vs 40 57 vs 59 64 vs 53 p = 0,04 63% 16,8 vs 15,2 39 vs 35 49 vs 65 61 vs 38 p = 0,009

CONCLUSION DES ESSAIS FFCD 9102 ET GESCG Les patients atteints de cancer épidermoïde localement évolué, répondeurs à la RCT d’induction, ont une survie et une QdV similaires qu’ils soient opérés ou non Les récidives locorégionales sont plus fréquentes dans le bras non chirugical Les décès précoces sont plus fréquents dans le bras chirugical

SURVIE DES PATIENTS INCLUS DANS L’ESSAI FFCD 9102 ET NON RANDOMISES Rd vs non Rd : SM 18,9 vs 11,5 m HR 1,4 ; p=0,002 Sur 192 non randomisés, 112 opérés dont 80 R0 (70%) Les patients opérés ont eu la même survie que les patients randomisés Opérés Rd vs non Rd : SM 18,9 vs 17,3 m (p=0,58) Non opérés : SM 6,1 m ( p=<0,001) Jouve et al, Eur J Cancer 2007 (abstr 3527)

Groupe 1 hauteur < 5cm 81% T< 90° Ao CRITERES DE PREDICTION DE LA CHIRURGIE R0 CHEZ DES PATIENTS NON REPONDEURS OPERABLES Score prédictif Taux R0 Groupe 1 hauteur < 5cm 81% T< 90° Ao Groupe 2 hauteur 6-10 cm 53% Groupe 3 T > 90° Ao 39% Groupe de 98 patients, sélection selon score prédictif  75% chir. R0, survie médiane 18,3 mois vs 8 mois G Piessen et al , Ann Surg Oncol 2007

COMMENT EVALUER PRECOCEMENT LA REPONSE ? - Endoscopie, scanner : non Echoendoscopie : non TEP : peut-être – Wieder et al ; 38 patients – épidermoïdes TEP à J 14 RCT (5 FUc – 40Gy) vs TEP pré-thérapeutique Diminution de captation du FDG et réponse importante : 15 répondeurs - 44% / 8 non répondeurs - 24% p=0.005 Seuil retenu : - 30% à J 14 (Wieder et al, JCO 2004) - Confirmé sur 61 pts : Se 76% Sp 70% VPP 81% pour la réponse histol ; prédictif de la survie (p=0,016) (Brucher et al ASCO 2006)

EVALUATION DE LA RCT PAR TEP FDG : 4 études comparant pré et post RCT (1) Référence : analyse histologique - Swisher 2004 : 103 pts – rétrospectif – ADK 90% réponse histologique importante 56% si post RCT SUV ≥ 4 : HR 3,5 ; exactitude 76% (Ann Thorac Surg 2004;78:1/52) - Levine 2006 : 64 pts – prospectif – 2e TEP 4-6 sem après RCT pRC 27% - RCH+ 15% réponse importante 71% des pts avec SUV ≥ 10 (Ann Surg 2006;243:472)

EVALUATION DE LA RCT PAR TEP FDG (2) - Konski 2007 : 63 pts – rétrospectif si SUV < 2,5 en post RCT : 66% tumeur résiduelle (IJROBP 2007;69:358) - Kim 2007 : 62 pts – épidermoïdes – 2è TEP 2sem après RCT - pRC 45% - 33 RMC : 21 pRC si RMC : Se 51% Sp 66% Exactitude 70% RMC corrélé avec longue survie (HR 0,3 ; p=0,03) (Eur J Cancer 2007;43:1385)

Une RCT plus efficace ? Essai phase II-III PRODIGE 5 - L 9326 ASCO 2007 abstr 4532 (T Conroy) N=87 pts Réponse complète clinique 45% vs 30%

Essai PRODIGE 5 - Traitement Folfox 4-RT (50Gy) (1) CRT j29-30 RT j31-33 j36-40 Cycle 3 j22-26 j15-16 j17-19 Cycle 2 j1-2 j3-5 j8-12 Cycle 1 CT j71-72 Cycle 6 j57-58 Cycle 5 j43-44 Cycle 4 EvaluationTumorale S 1 S 3 S 5 S 7 S 9 S 11 S 15 (1) Giovannini M et al.; J Clin. Oncol. 2004; 22 (14S) : 324 s; Abstract 4044

Traitement 5FU-Cisplatine-RT (50Gy) (2) S 1 S 5 S 8 S 11 S 15 RT CRT j34-49 RT CRT j29-32 j33 Cycle 2 j22-26 j15-19 j1-4 j5 j8-12 Cycle 1 CT j71-74 Cycle 4 j50-53 Cycle 3 S 1 Evaluation Tumeur S 8 S 11 S 15 S 5 (2) Herskovic A et al, N Engl J Med 1992;326:1593-8

PRODIGE 5 – Temps jusqu’à progression 5-FU / Cisplatine Folfox Folfox 15,2 m [9,9-18,9] 5-FU / Cisplatine 9,4 m [7,2- ]

PRODIGE 5 – Survie globale Folfox 5-FU / Cisplatine 22,7 m [7,1- ] 14,9 m [9,6-19,0]

ESSAI PRODIGE 3 - FFCD 05-05 phase I-II - T1-2 N0-1 et T3 N0 -RT 45 Gy-5 FU-CDDP- cetuximab – chirurgie Tolérance et efficacité de l’adjonction d’une thérapie ciblée avant son utilisation dans des essais stratégiques Coordonnateur : Pr JF SEITZ

CANCERS INVASIFS OPERABLES INDICATIONS CANCERS INVASIFS OPERABLES 1 – uT1-T2 N0 Œsophage Thoracique Référence : oesophagectomie (accord professionnel) Alternatives : Radio-chimiothérapie exclusive si CI chirurgicale (grade C) Chimiothérapie post-opératoire (2 cures 5FU-CDDP) si pN+ et patient en bon état, demandeur et informé (grade C) Oesophage Cervical : radiochimiothérapie généralement proposée en première intention

CANCERS INVASIFS OPERABLES INDICATIONS CANCERS INVASIFS OPERABLES 2 – uT1-T2 N1 et T3 N0 Œsophage Thoracique Alternatives : Radio-chimiothérapie pré-opératoire (grade B) Chimiothérapie pré-opératoire (2 cures 5FU-CDDP) (grade C) Radio-chimiothérapie exclusive (CI chirurgicale) (accord prof) Essais : - FFCD 9901 : Chirurgie seule vs RT-CT pré-opératoire - PRODIGE 3 - FFCD 05-05 phase I-II : 5FU-cisplatine-radiothérapie et cetuximab en pré-opératoire Oesophage Cervical : radiochimiothérapie généralement proposée en première intention

CANCERS INVASIFS OPERABLES 3 - Stade III (T3 N1, T4 N0-N1) REFERENCES - Cancers épidermoïdes : RCT exclusive (50,4 Gy) (grade A) Si persistance tumorale après RCT ou récidive précoce après réponse complète, chirurgie de rattrapage à envisager, (accord d’experts) - Adénocarcinomes : CT puis chirurgie (grade C) ALTERNATIVES - Epidermoïdes ou adénocarcinomes : RCT pré-opératoire (accord d’experts) - Adénocarcinomes : RCT exclusive (50,4 Gy)(accord d’experts) ESSAI : PRODIGE 5 - L 9326 Phase II-III : FOLFOX4-RT vs 5FU-Cisplatine-RT

CANCERS INOPERABLES, M0 1 - Pas d ’envahissement trachéo-bronchique Référence : RCT exclusive Alternative : RT exclusive, en cas de contre-indication à la CT Essai : - PRODIGE 5 - L 9326 Phase II-III : FOLFOX4-RT vs 5FU-Cisplatine-RT

2 - Envahissement trachéo-bronchique muqueux CANCERS INOPERABLES M0 2 -  Envahissement trachéo-bronchique muqueux a) sans fistule Pas de référence Alternatives: CT première ou RT étalée à faible dose puis réévaluation et RCT si disparition de l’envahissement bronchique Traitement endoscopique de l’obstruction oesophagienne et/ou trachéo-bronchique

2 - Envahissement trachéo-bronchique muqueux CANCERS INOPERABLES M0 2 -  Envahissement trachéo-bronchique muqueux b) en cas de fistule Référence : prothèse expansive couverte + trachéo-bronchique (accord professionnel) Alternatives : jéjunostomie alimentation parentérale (attente) si prothèse impossible ou inefficace

Qu’est-ce qu’on ne sait pas ? Comment prédire la réponse complète à la RCT Comment affirmer la réponse complète à la RCT Qui opérer après récidive LR post-RCT Qui opérer après réduction d’un cancer initialement inopérable Quel soutien nutritionnel avant et pendant la RCT

Quel prochain essai stratégique? R1 R2 Biothérapie Chirurgie RCT → TEP J14 →si ≥-30% RCT 0 ↑ Tumorothèque Sérothèque Questions à poser : survie globale valider la valeur prédictive de la TEP précoce (pts opérés) rechercher des facteurs prédictifs préthérapeutiques Basé sur les résultats des essais PRODIGE 3 et 5