UN OU DES ASTHMES GRAVES d’après A. Deschildre (Lille) - De quel asthme parle t-on? - Asthme sévère vrai : différents phénotypes - Asthme non contrôlé mais contrôlable Faire le point sur l’observance (observation sur une année )eliminer les diagnostics differentiels,definitionde l’asthme grave selon ERS =difficile à traiter,resistant à un ttt important bien conduit definition qui ne fait pas la place aux exacerbations

1- Phénotype « allergique » Sensibilisation fungique (EGEA), A. Alimentaire (Roberts Jaci2003) Sd dermorespiratoire (Palmer Jaci2007) 2- Phénotype obstructif   2a - obstruction instable ou  « brittle asthma » : instabilité clinique et fonctionnelle (variabilité nycthémérale du DEP>40%) 2b - obstruction fixée (remodelage bronchique ,  De Blic 2004, 2008) 2c - obstruction progressive (étude CAMP, 1999, 23% des patients perte de 1% de VEMS par an) 3- Phénotype exacerbateur = asthme intermittent sévère de l’enfant, rôle des infections virales Physiopathologie differente genotypes ≠ stategies therapeutiques ≠ mais chez l’enfant pas de phénotype fixé,phénotype évolutif interaction gènes-environnement mutation de le fillagrine R501X

STRATEGIE D’EXPLORATION d’après V.HOUDOUIN Atcd familiaux histoire périnatale RC staturo-pondéral Examen clinique RP en inspiration et expiration Scanner thoracique avec coupes fines en inspiration et expiration avec injection (GINA2007) Endoscopie bronchique +LBA, biopsies (cils) Fe NO Phmétrie Test sueur Bilan immunitaire Echographie cardiaque Élimination d’autres pathologies, s’assurer de la bonne observance du traitement et de l’absence de facteur aggravant

PRISE en CHARGE THERAPEUTIQUE d’après Rola Abou Taam OMALIZUMAB Une étude en cours, efficacité et tolérance chez enfant 6-12ans, étude en DA multicentrique sur 52 semaines puis suivi 16 semaines Indication : asthme allergique mal contrôlé persistant sévère avec taux IgE entre 30 et 1300 Kui/l N=627 inclus (dernier inclus01/08), age moyen=8,6 ans Bénéfice à 24 semaines et à 48 semaines : diminution des exacerbations Enfants ont un dosage moyen de CSInh de 500γ/j, 70% ont BDLA Intérêt des antiIgE pour diminuer HRB et remodelage ERS 2008

Les nouvelles sous populations lymphocytaires T dans l’asthme et dans l’allergie A. Magnan (Nantes) Les années 80 : - identificationTh1(INFγ),Th2(IL4,IL5,IL13,IL9,IL10) - CD4(CMHII),CD8(CMHI) Les années 90: déviation Th2 dans asthme et allergies : - Tang, Lancet 1994 : déficit production IFNγ ds atopie - Robinson, New Eng J Med, 1992 : asthme = excès de lymphocytes T exprimant ARNm de IL4,IL5 - Hamid J Clin Invest, 1994 : DA =augmentation des éosinophiles et du taux d’IL5 - Varney J Clin Invest, 1995 : RA=excès lymphocytes T (IL4,IL5) L’AG stimule les lymphocytes TH2 secreteurs d’IL4 entrainant la production d’IgE responsables des symptomes aigus ,secreteurs d’IL5 responsables des symptomes chroniques

L’hypothèse hygiéniste (Von mutius, Strachan, Matricardi) → Notion de mode de vie L’histoire naturelle de l’atopie → Différents mécanismes immunologiques impliqués La diminution des maladies microbiennes s’accompagnent d’une augmentation des maladies Th1 et des maladies Th2

Natural history of atopy Sensitizations Birth Atopic dermatitis Exacerbations Rhinitis Pregnancy Asthma Pollutants Maternal environment Lifestyle Allergens Infections Environment Fetal environment Genes

Les années 2000 Les Lymphocytes -Treg, -CD8 Les Tregulateurs : CD4+CD25+, caractérisés par le facteur de transcription Foxp3 Ling, Lancet et Akdis, J Exp Med en 2004 : déficit en T reg chez les sujets polliniques graminées et bouleau Kanesson, J Exp Med, 2004 : implication des Treg dans APLV Jutel, Eur J immunol et Francis, JACI 2003 : augmentation des Treg dans ITS (pollens, acariens, venins) Manessier, Clin Exp Allergy 2006 : ITS venin de guêpe : - les sujets allergiques moins graves : Augmentation des Treg et de l’IFNγ, de l’IL10 et diminution de l’IL4 (IgE) - les sujets allergiques plus graves (choc) : IL13 augmente, IFNγ ne bouge pas et pas d’augmentation des Treg Les sujets les plus graves ont du mal à induire les phenomenes de tolerance ,monitorer les treg pour etude des effets secondaires de l’ITS

Gradient de lymphocytes T régulateurs ? Normal Atopic Allergic Exacerbation Th2 Th2 Th2 Th2 Treg Th1 Th1 Treg À partir du stade allergie apparition d’une activation Th1 secretion IFN gamma Manessier Clin Exp allergy 2006 Déficit en Treg chez asthmatiques sévères/sujets controles dans le sang et ds expectorations induites à l’état de base et au cours des exacerbations et CD8+INFg+ds sang et expectoration allergy2008 À l’état de base:baisse IL10 et TGFβ,augmentation des cytokines proinflammatoires À partir du stade allergie :apparition d’une activation Th1(IFNγ) Manessier Allergy2008 Déficit en Treg chez asthmatiques sévères/sujets controles dans le sang et ds expectorations induites à l’état de base et au cours des exacerbations Treg Treg Is deficient tolerance the true paradigm for atopic diseases ? Magnan A, Humbert M. Clin Exp Allergy 2005, 35: 1507-10

TCD8 : Implications dans l’asthme 1- Les T conventionnels CD8+αβ producteurs de cytokines sont protecteurs ou amplificateurs de la réaction immunoallergique (Tc1:IFNγ, Tc2:IL4, IL5) 2- Les TCD8 cytotoxiques producteurs de perforine et de granzyme surexpriment le récepteur à la fractalkine (CX3CR1) chez le sujet asthmatique sont retrouvés en excès dans les exacerbations. L’infiltration bronchique par les TCD8+ est liée dans l’asthme au déclin du VEMS, à la mortalité par asthme Magnan, Am J Resp Crit Care Med, 2000 D.Gosh,Rev fr allerg, 2007 La fractalkine est une chimiokine produite par les cellules épithéliales et les cellules musculaires lisses dans l’asthme allergique ,en2000 Magnan associe HRB et CD8+INFg+

Autres CD8, mal connus les CD8+NKT+ :role controversé, reconnaissent endoAG (CMHI) peuvent être protecteurs ou induire réaction allergique, secrètent IL4, IFNγ Les Th17: peuvent être impliqués dans inflammation bronchique à neutrophiles (IL17) les CD8+γδ reconnaissent des phospholipides (endoAG), et produisent beaucoup d’IFNγ, résultats contradictoires dans l’asthme

Intermédiaires entre l’immunité innée et l’immunité adaptative Au cours des exacerbations, les virus, les allergènes et/ou les polluants induisent des lymphocytes TCD8+ capables d’augmenter l’inflammation de l’asthmatique probablement de façon non spécifique via des CD8+ spectateurs (reconnaissance d’AG non peptidiques) Leur activation est moins sensible aux corticoïdes que celle des lymphocytes T CD4+ Leur ciblage apparaît comme une thérapeutique importante dans l’asthme sévère corticodépendant À citer travail de ankaHENNINO 2007 DA INF gamma et cD8

Conclusions : Limitation du paradigme Th1/Th2 Rôle des Trégulateurs : déficience des mécanismes de tolérance dans allergie et asthme Rôle de l’activation Th1 et des CD8+ production d’IFNγ dans les exacerbations Echec des ttt antiTh2(AntiIL4,antiIL5) pas de modification de l’HRB par contre diminution de l’hyperéosinophile

T cell activation in allergy Allergen stimulation Th2 activation Th1 activation Allergy Asthma Treg deficiency Treg deficiency Th2 activation in intrinsic asthma: unknown trigger

Asthme NON contrôlé avec TTT optimal doit avoir un avis spécialisé 1-Facteurs de perte de contrôle de l’asthme : RGO(50 à 60% des enfants asthmatiques) Rhinosinusites (symptomes d’une RA à rechercher) Exposition massive aux aéroallergènes A.Alimentaire(10%) Tabagisme Infections virales Obésité(cohorte TENOR,Chiffs Jaci2007:BMI>95p ds 25%cas) Facteurs émotionnels