Les ≠ Vaccins et les ≠ Stratégies Vaccinales Coqueluche Les ≠ Vaccins et les ≠ Stratégies Vaccinales Uniformisons notre communication Robert COHEN

Coqueluche Maladie respiratoire d’évolution prolongée et très contagieuse (R0 = 14) Due à une bactérie isolée au début du 20eme siècle : B. pertussis Mortalité et morbidité maximale dans la première année de vie Pic d’incidence 4-6 ans Epidémiologie chez l’adulte : inconnue Rappel naturels du fait de la circulation de la bactérie Maladie pédiatrique

Tout a changé dans la coqueluche Nos moyens d’en faire le diagnostic La clinique Culture (très peu sensible) Sérologie (très peu spécifique et sensible) PCR de 1ère et 2ème génération La bactérie Souche déficiente en pertactine Clones échappant (en partie) aux vaccins La maladie Incidence Manifestations cliniques Les vaccins Entiers Acellulaires

PCR plus sensible, Mais… détection d’autres espèces de Bordetella < 2005: PCR spécifique de la toxine de B. pertussis (1 copie/ génome bcp - sensible) > 2005-2008 : PCR IS481/IS1001 (PCR-TR) non spéc de B. pertussis (50 copies/génome)  détectent également B. parapertussis, B. holmesii et B. bonchiseptica B. holmesii = 20% des cas de PCR+ chez >9 ans (données CNR, 177 échantillons/2010) PCR Coq + chez patient qui tousse à jour de vaccination ≠ synonyme d’échec vaccinal B.Holmesii: pathogène respiratoire ou bactérie opportuniste de portage chez l’ado et l’adulte, détectée durant un épisode de toux liée à un autre agent infectieux? Présent avant l’ère vaccinale mais non détecté ou apparu suite à la vaccination coqueluche et l’introduction des rappels? Taux de PCR+ à B.parapertussis = 16,5% en 2010 aux USA Njamkepo E et al. J Clin Microbiol 2011;49:4347-8

Les vaccins entiers Ceux sont eux qui on fait reculer la maladie Dans l’ensemble très efficace (certains vaccins ne l’étaient pas) Difficile à fabriquer (société normative) Très réactogènes 3000 ag ≠ Syndrome inflammatoire (dont fièvre) très fréquent (prophylaxie) : CRP > 100 mg/l Convulsions fébriles Association avec d’autres vaccins difficile

Epidémiologie de la coqueluche Après l’introduction des vaccins USA France

Les vaccins acellulaires 2 à 5 ag ≈ Efficace sur la maladie coqueluche que les vaccins entiers Bien mieux tolérés < de fièvre (et autres), convulsions Associations vaccinales possibles Plus stables Mais Plus coûteux Durée de protection ?

(Toux >3 S paroxystique + Biologie +) Efficacité à court terme des vaccins coquelucheux (3 doses sans rappel) Pays Vaccins % d’efficacité (Toux >3 S paroxystique + Biologie +) Italie 92 Coq Entier (Connaught) 36 (IC95% 14-52) Coq acellulaire3 Ag (GSK) 84 (IC95% 76-89) Allemagne 91 Coq Entier (Lederlé) 93 (IC95% 83-97) Coq acellulaire 4 Ag (Wyeth) 78 (IC95% 60-88) Senegal 90 Coq Entier (Pasteur) 92 (IC95% 81-97) Coq acellulaire 2 Ag(Pasteur) 74 (IC95% 51-86) Les différences importantes dans le design de l’étude, telles que l’utilisation de différents vaccins à germe entier comme comparateur, le nombre de composants variable des vaccins acellulaires et les définitions de cas utilisées, rendent la comparaison des études difficile. L’efficacité vaccinale varie parmi les différents vaccins acellulaires, parmi les différents vaccins à germe entier et entre les vaccins acellulaires et à germe entier. Following MAPT, several randomized pertussis vaccine efficacy studies were conducted in Europe and Africa in the late 1980s and early 1990s to compare the safety and efficacy of the aP with the wP vaccines for the prevention of laboratory-confirmed pertussis disease in infants. Although they provided pivotal safety and efficacy data needed for the replacement of DTP vaccines by DTaP vaccines, important differences in the study design, such as the inclusion of different whole-cell vaccines as the comparator arms, the number of aP components included in the DTaP vaccines, and different case definitions, made comparisons of the many different studies problematic. A detailed summary of the data derived from these pivotal efficacy studies are presented. As noted in the table, vaccine efficacy varied among the different acellular vaccines, among the different whole cell vaccines, and between different whole cell and acellular products. What was remarkable was that the Connaught whole cell vaccine that served as the control in the Swedish and the Italian trials was very poorly immunogenic, stimulating very little antibody to PT, FHA, and pertactin. The efficacy of the Connaught wP vaccine was also lower than the included aP vaccines, and lower than the efficacy of the wP vaccines used in the other trials. EV pour cas clinique défini par toux ≥ 21j + culture ou sérologie + ou pour cas épidémiologique EV pour cas clinique défini par toux ≥ 7j + culture ou sérologie +

(Toux >3 S paroxystique + Biologie +) Efficacité à court terme des vaccins coquelucheux (3 doses sans rappel) Pays Vaccins % d’efficacité (Toux >3 S paroxystique + Biologie +) Suède 92 Coq Entier Connaught 48 (IC95% 37-58) Coq acellulaire 2Ag (GSK) Coq acellulaire 5Ag (Sanofi) 59 (IC95% 51-66) 85 (IC95% 81-89) Allemagne Coq Entier (Behring, GSK) 98 (IC95% 83-100) Coq acellulaire 3 Ag (GSK) 89 (IC95% 77-95) 93 Coq Entier (Behring) 96 (IC95% 71-100) Coq acellulaire 2Ag (Pasteur) 93 (IC95% 63-99) Les différences importantes dans le design de l’étude, telles que l’utilisation de différents vaccins à germe entier comme comparateur, le nombre de composants variable des vaccins acellulaires et les définitions de cas utilisées, rendent la comparaison des études difficile. L’efficacité vaccinale varie parmi les différents vaccins acellulaires, parmi les différents vaccins à germe entier et entre les vaccins acellulaires et à germe entier. EV pour cas clinique défini par toux ≥ 21j + culture ou sérologie + ou pour cas épidémiologique EV pour cas clinique défini par toux ≥ 7j + culture ou sérologie +

Suède Acellulaire

Vaccins Coquelucheux acellulaires disponibles

Objectifs de la vaccination Pas l’éradication de la maladie Mais Protéger les petits nourrissons (formes graves) Réduire l’incidence et le poids de la maladie

Tout une série de mauvaises nouvelles Et puis Tout une série de mauvaises nouvelles

Source : Institut des Mamans, Vaccinoscopie 2011 Coqueluche: une couverture vaccinale loin de l’objectif fixé à 90% chez les jeunes mères (HCSP) + Couleurs foncées = A jour Coqueluche Couleur claires = A jour dTP  A jour = vaccination inférieure à 10 ans Relevé du carnet de santé Base : 300 mères d’enfants de 0-12 mois, dont 200 ayant également renvoyé celui de leur conjoint Source : Institut des Mamans, Vaccinoscopie 2011

Cocooning efficace? Etude cas-contrôles en Australie Analyse cas de coqueluche confirmée chez <4 mois en 2009-2011 (Parents immunisés = vaccinés > 4 semaines avt 1er symptôme chez l’enfant) Mère vaccinée = 22% chez cas vs 32% chez contrôles Père vacciné = 20% chez cas vs 31% chez contrôles Efficacité vaccination des 2 parents sur prévention coq avt l’âge de 4 mois = 51% (95%CI: 10-73%) Quinn HE. Pediatrics 2014;134(4):713-20

COQUELUCHE: modeles animaux World Health Organization 18 April, 2018 XIXème: Coqueluche XXIème: Babooneluche Baboon Study Name of group COQUELUCHE: modeles animaux

Animal Model (Baboon Study) World Health Organization 18 April, 2018 Animal Model (Baboon Study) réponse Ac solide Infection antérieure, Vaccinés à âge de 2,4 et 6 mois: (wP et aP) Ex Warfel JM, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(2): 787-92

Animal Model (Baboon Study) World Health Organization 18 April, 2018 Animal Model (Baboon Study) Protection contre la maladie: Marqueur = leucocytose (corrélée au % d’hospitalisation et de décès) Exposition au bordetella WBC: leucocytose corrélée % d’hospit et décès Non vaccinés: colonisation augmentation rpide leuco 30j apres expo Convalescents:non colonisés, pas d’augmentation des leuco: réponse immunitaire induite par infection donne protection Vaccinés wP: colonisation mais pas d leucocytose, eliminaztion infection en 2 sem plus vite que les non V Vaccinés aP: pas de leucocytose mais tres colonisés et n’élimine pas l’infection plus vite que le non vacciné Jason M Warfel andTod J Merk. The baboon model of pertussis: effective use and lessons for pertussis vaccines Expert Rev. Vaccines 13(10), 1241–1252 (2014)

Animal Model (Baboon Study) World Health Organization 18 April, 2018 Animal Model (Baboon Study) aP ne protège pas contre l’infection: (colonisation à bordetella) Exposition au bordetella WBC: leucocytes Non vaccinés: colonisation augmentation rpide leuco 30j apres expo Convalescents:non colonisés, pas d’augmentation des leuco: réponse immunitaire induite par infection donne protection Vaccinés wP: colonisation mais pas d leucocytose, eliminaztion infection en 2 sem plus vite que les non V Vaccinés aP: pas de leucocytose mais tres colonisés et n’élimine pas l’infection plus vite que le non vacciné Jason M Warfel andTod J Merk. The baboon model of pertussis: effective use and lessons for pertussis vaccines Expert Rev. Vaccines 13(10), 1241–1252 (2014)

Animal Model (Baboon Study) World Health Organization 18 April, 2018 Animal Model (Baboon Study) Vaccinés: peuvent être infectés asymptomatiques Reservoir ? Un baboin vacciné peut transmettre la coqueluche même s’il n’est pas symptomatique aP ne prévient pas la transmission 1 2 2 Même cage UFC : Unité Faisant Colonie. Il s'agit d'une mesure de la concentration de bactéries dans un prélèvement. On considère que la concentration est anormale à partir de 10 puissance 5 UFC/ml (10 000 UFC/ml) metre 2 baboin guele fermée dans cage 2. Non vacciné, non infecté 2. Infection Tx élevé de colonisation 1. Vacciné puis contaminé, asymptom. Jason M Warfel andTod J Merk. The baboon model of pertussis: effective use and lessons for pertussis vaccines Expert Rev. Vaccines 13(10), 1241–1252 (2014)

Animal Model (Baboon Study) World Health Organization 18 April, 2018 Animal Model (Baboon Study) Conclusions wP, aP: bonne réponse Ac, protection contre la maladie symptomatique et diminution de la sévérité wP entraine une certaine immunité Moins que l’infection naturelle Il induit une mémoire Th1 et Th17 aP ne prévient ni l’infection ni la transmission Réponse Th2 supérieure mais réponsesTh1 et Th17 plus faibles Le manque d'induction de l’immunité muqueuse a probablement un rôle dans la réapparition de coqueluche Warfel JM, Beren J, Kelly VK, Lee G, Merkel TJ. Nonhuman primate model of pertussis. Infect Immun 2012;80(4):1530-1536. Warfel JM, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci 2014;111(2):787-792. Warfel JM, Papin JF, Wolf RF, Zimmerman LI, Merkel TJ. Maternal and Neonatal Vaccination Protects Newborn Baboons From Pertussis Infection. J Infect Dis 2014. Warfel JM, Beren J, Kelly VK, Lee G, Merkel TJ. Nonhuman primate model of pertussis. Infect Immun 2012;80(4):1530-1536. Warfel JM, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci 2014;111(2):787-792. Warfel JM, Papin JF, Wolf RF, Zimmerman LI, Merkel TJ. Maternal and neonatal vaccination protects newborn baboons from pertussis infection. J Infect Dis 2014.

Et maintenant ?

Stratégies pour prévenir la mortalité infantile par coqueluche Début précoce de la vaccination: dès 6-8 semaines ++++ Immunisation néonatale ? Données efficacité et tolérance limitées Cocooning ? Timing crucial Pas d’étude démontrant l’impact de la stratégie du cocooning sur l’incidence, la morbidité et la létalité de la coqueluche du petit nourrisson Nécessité forte couverture vaccinale / coût L’implication des maternités est un élément capital pour l’application des recommandations

Vaccination dtPcoq pdt la grossesse Oct 2012 aux USA ACIP 2012. MMWR 2013;62:131-5

Reco: octobre 2012 28-38 SA http://www.hpa.org.uk In October 2012, in response to a national outbreak of pertussis in the UK with an increasing number of deaths and hospital admissions in very young infants, a temporary pertussis vaccination program for pregnant women was introduced. Antenatal women were offered a 5-component aP containing vaccine (dTaP/IPV) between 28 and 38 weeks of pregnancy. Analysis of laboratory confirmed pertussis (January 2008-September 2013) and hospital admissions (January 2011-September 2013) was undertaken to investigate the impact of the program on infant disease. Vaccine effectiveness was calculated using a screening method based on follow up of confirmed infant cases for vaccination status and estimates of vaccine coverage for the antenatal population. Vaccine safety was also assessed by identifying pregnant women with a record for a pertussis-containing vaccination from beginning October 2012 to end March 2013 in the Clinical Practice Research Datalink, a large computerized data base of health care consultations for over 12.5 million National Health Service (NHS) patients registered at a representative subset of general practices in the UK. Stillbirth rates following vaccination were compared to published national background data. A matched cohort study was also conducted using historical unvaccinated controls and examining a range of pre-defined pregnancy-related adverse events. http://www.hpa.org.uk

CV coqueluche chez femmes enceintes en Angleterre The safety study showed no evidence of an increased risk of stillbirth in the 14 days immediately following vaccination, or later in pregnancy, compared to that in unvaccinated women. There was no evidence that vaccination accelerated the time to delivery or caused an increased risk of maternal or neonatal death, (pre-) eclampsia, haemorrhage, foetal distress, uterine rupture, placenta or vasa praevia, caesarean delivery, low birth weight, or severe events that can occur naturally later in pregnancy.

Décès par coqueluche chez le NRS en Angleterre Uptake of vaccination by mothers was good, around 70% at the start of the programme and leveling out at around 60% in 2013. No deaths occurred in the infants of vaccinated mothers since the start of the programme in October 2012. Two deaths in the infants of unvaccinated mothers had occurred in 2013. In contrast to all other age groups, laboratory confirmed cases in < 3 month olds were lower in the first 9 months of 2013 than in the same period in 2011 (around 40% lower) compared with an overall increase in all age groups of 503%. Vaccine effectiveness (VE), based on 82 confirmed cases followed up by September 2013 in infants aged less than 3 months whose mothers were vaccinated at least 7 days before birth, was 91% (95% CI: 84%-95%), and 38%(-95% to 80%) for those vaccinated within 7 days before or 1-13 days after birth.

Amirthalingam G. Lancet 2014

Conclusions Sujet en pleine évolution Des épidémies sont décrites dans de nombreux pays Pas de certitude Le cocooning n’est pas la bonne stratégie Avec les vaccins actuels Coq entier pour la primo-vaccination Vaccination précoce Vaccination maternelle La demande en vaccins explose __>Ruptures de stock