Jean-Jacques MAZERON Service de radiothérapie oncologique Groupe Hospitalier Pitie-Salpêtrière, Paris

Introduction Principaux types de gliome 1. Astrocytome ou oligodendrogliome de bas grade 2. Astrocytome ou oligodendrogliome anaplasique 3. Glioblastome

Introduction Radiothérapie difficile : 1. Faible radiosensibilité des gliomes 2. Fragilité du tissu cérébral normal 3. Effets de masse 4. Repérage malaisé des lésions

Radiobiologie (glioblastome) 1. Faible radiosensibilité intrinsèque 2. Grande hypoxie 3. Fort taux de prolifération et de repopulation pendant la radiothérapie 4. SF2 très forte, a/b très faible

Effets tardifs Effets tardifs sévères : n Leucoencéphalite n Radionécrose Importance de : n La dose totale (60 Gy au maximum) n La dose par fraction (2 Gy) n Le volume irradié

Influence de la radiothérapie sur la survie n Essai randomisé 6901 du BTCG n 222 gliomes de haut grade n Médiane de survie : pas de radiothérapie : 14 semaines radiothérapie : 35 semaines p = 0,01 Walker MD et al., J Neurosurg 1978;49:333-43

Influence de la radiothérapie sur la survie n Scandinavian Glioblastoma Study group n 118 gliomes de haut grade n Médiane de survie : pas de radiothérapie : 5,3 mois radiothérapie : 10,8 mois Kristiansen K et al., Cancer 1981;47:649-52

Réponse des tumeurs à la radiothérapie (haut grade) n 71 gliomes de haut grade incomplète-ment réséqués. Radiothérapie de 58 Gy n Taux de réponse : partielle : 30 % (Glioblastomes : 26 % ; gliomes anaplasiques : 52 %) ; complète : 5 % Gaspar LE et al., IJROBP 1992;24:55-7

Délai chirurgie-radiothérapie Pas de différence de survie globale <2 sem; 2-4 sem; 4-6 sem; >6 sem RTOG : n=3052 Diminution de survie si RT à < 2 sem Explications ? Modification cavité opératoire dans les 4 semaines > 4 semaines : grand volume Œdème post-opératoire : hypoxie Étude avec grade III et IV Impact du délai sur des grades III RT entre 3 et 6 semaines Noel, J Neuro oncol 2012; in press

RT Encéphalique Totale? ou Focale ? Quatre essais randomisés Pas de différence significative en survie Sharma : Amélioration significative du KPS avec RT focale

Dose totale d’irradiation Médiane de survie (RTOG – 1966-1975) Gliomes de haut grade 50 Gy 28 semaines 60 Gy 42 semaines p = 0,0004 Walker MD et al., IJROBP 1979;5:1725-31

Facteurs pronostiques (haut grade) Taux de survie à 18 mois (RTOG-ECOG) Indice de performance 70 % ou plus 34 % 40-50 % 13 % 20-30 % 10 % p = 0,005 Chang CH et al., Cancer 1983;252:997-1007

Facteurs pronostiques (haut grade) Taux de survie à 18 mois (RTOG-ECOG) Qualité de la résection Complète 34 % Partielle 25 % Biopsie 15 % Chang CH et al., Cancer 1983;252:997-1007

Facteurs pronostiques (haut grade) Taux de survie à 18 mois (RTOG-ECOG) Age Moins de 40 ans 64 % 40-60 ans 20 % Plus de 60 ans 8 % p < 0,001 Chang CH et al., Cancer 1983;252:997

Facteurs pronostiques Taux de survie à 3 ans (RTOG- 462 glioblastomes) 18-39 ans 25,8 % 40-59 ans 2,3 % 60-70 ans 0 % Chang CH et al., Cancer 1983;252:997

RPA Mirimanoff, JCO 2006, 24:2563

Volume cible anatomo-clinique : recommandations du RTOG Gliomes de haut grade : n 0-46 Gy : tumeur + 3 cm et oedème + 2 cm n 46-60 Gy : tumeur + 2,5 cm Leibel SA et al., Semin Radiat Oncol 1991;1:32

EORTC Volumes Tumoraux RTOG 60 Gy-Une phase GTV = Gado+lit opératoire 60 Gy – 2 phases GTV = Gado+lit opératoire CTV1 = GTV+Œdème+2cm 46 Gy/23 fr CTV2 = Gado+2,5cm 14 Gy/7fr EORTC 60 Gy-Une phase GTV = Gado+lit opératoire CTV = GTV + 2-3 cm Stupp

Zones de rechute des glioblastomes Pourcentage de rechute dans le volume macroscopique et à distance de ce volume Kantor, Cancer Radioth 2005, 9:230 19

Préparation (glioblastome) 1. Masque +/- Positilt 2. TDM sans injection 3. IRM (récente) T1 Gadolinium + Flair en matrice carrée 4. Fusion TDM-IRM 20

Préparation (glioblastome) 1. Flair : oedème et gliome ne prenant pas le contraste 2. Barrières naturelles (os, faux du cerveau, etc.) et voies de passage (corps calleux) 3. Tronc, voies optiques, yeux, etc. 21

Organes critiques 1. Tronc : 55 Gy 2. Voies optiques : 55 Gy 3. Cerveau sain 22

Cas n°1 : Volumes Dose totale : 40Gy CTV = GTV + 10mm PTV = CTV + 3mm

Cas n°1 : Balistique Dose totale : 40Gy

Cas n°1 : Résultats Dose totale : 40Gy

Dose totale : 54Gy CTV = GTV + 20mm PTV = CTV + 3mm Cas n°2 : Volumes

Dose totale : 54Gy Cas n°2 : Balistique

Dose totale : 54Gy Cas n°2 : Résultats

Dose totale : 60Gy CTV = GTV + 20mm PTV = CTV + 3mm Cas n°3 : Volumes

Dose totale : 60Gy Cas n°3 : Balistique Réductions

Cas n°3 : Résultats Dose totale : 60Gy

Cas n°4 : Volumes GTVRouge = Flair GTVVert = Gado CTV = GTV + 20mm PTV = CTV + 3mm Dose totale : 60Gy Cas n°4 : Volumes

Dose totale : 60Gy Cas n°4 : Balistique

Dose totale : 60Gy Cas n°4 : Résultats

ASTRO 202 : abstracts 14 et 18 n Etudes rétrospectives n Glioblastomes (69 et 80 patients) n Hypothèse : les cellules souches viendraient des régions périventriculaires et des hypocampes et une escalade dose dans ces régions pourrait être bénéfique n Meilleur probabilité de survie sans progression +/- globale si dose plus forte dans ces régions

Gliadel + RT contre RT après résection Westphal et al, Acta Neurochir 2006

Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005;352:987-96)  Chirurgie (ou biopsie). Glioblastome. Moins de 70 ans.  Radiothérapie 60 Gy / 30 fractions / 6 semaines.  Témozolomide concomitant ,75 mg/m²/j, 42 jours consécutifs. n Témozolomide, 150-200 mg/m², j1-5, six mois.

Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005;352:987-96)  573 patients.  Survie médiane : 14,6 mois avec témozolomide, 12,1 mois sans témozolomide.  Survie à 2 ans : 25,5 % contre 10,4 %. n Témozolomide : effets hématologiques de grade 3 ou 4 : 7 %.

Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005;352:987-96)

Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2005;352:987-96)

Essai randomisé de Stupp et al. (Lancet Oncol 2009;10:459-66)  Résultats à 5 ans.  Bénéfice quel que soit le sous-groupe pronostique.  Survie globale à 5 ans : 10,9 % contre 1,0 %. n Méthylation du promoteur de la MGMT le plus fort facteur prédictif.

Essai randomisé de Stupp et al. (Lancet Oncol 2009;10:459-66)

Essai randomisé de Stupp et al. (NEJM 2055;352;997-1003) MGMT méthylée MGMT non méthylée 100 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60 70 80 90 Témo+ RT RT months p = 0.007 months 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 10 30 50 60 70 80 90 100 Overall Survival Témo+ RT RT p = N.S.

Pseudo-progression 6 mois Avant RT 1 mois 3 mois Taal W et al, Cancer. 2008;113:405-10. 

Principaux essais randomisés récents (glioblastome) Essais AVAGLIO (EORTC), TEMAVIR (ANOCEF), NCI : Chimioradiothérapie avec témozolomide mais avec ou sans Avastin (+/- irinotecan) Résultats préliminaires : gain de survie sans progression mais non de survie globale.

Glioblastomes : essais de l’EORTC MGMT Méthylé MGMT Non méthylé STUPP + Cilengitide RT RT + Temrolismus STUPP

Radiothérapie du glioblastome chez les patients âgés (Pierga JY et al Radiothérapie du glioblastome chez les patients âgés (Pierga JY et al. J Neurooncol 1999;43:9187-93)  Chirurgie ou biopsie.  Radiothérapie 45 Gy / 25 fractions / 5 semaines.  Tumeur + 2 cm.

Radiothérapie du glioblastome chez les patients âgés (Pierga JY et al Radiothérapie du glioblastome chez les patients âgés (Pierga JY et al. J Neurooncol 1999;43:9187-93)  30 patients (9/1993 – 9/1996) 70-79 ans (médiane : 73) avec IK moyen de 66 % (30-100).  Médiane de survie : 36 semaines (40 avec IK de 70 % ou plus, 25 avec IK < 70 %).  Pas de démence.

Protocole RSP de l’Anocef (NEJM 2007;356:1527-1535)  Glioblastome ; chirurgie ou biopsie.  70 ans ou plus ; IK de 70 % ou plus.  Essai randomisé : radiothérapie de 50 Gy avec 5 fractions de 1,8 Gy par semaine ou pas de radiothérapie. n Tumeur + 2 cm

Protocole RSP de l’Anocef (NEJM 2007;356:1527-1535)  85 patients de 70 ans ou plus (médiane : 73).  Médiane de de survie : 29 semaines avec radiothérapie, 17 sans (p = 0,04). Pas de différence de qualité de vie. Pas de toxicité sévère.

Protocole RSP de l’Anocef (NEJM 2007;356:1527-1535)

Essai randomisé de Roa et al. (J Clin Oncol 2004;22:1583-98)  Glioblastome ; 60 ans ou plus.  Chirugie ou biopsie.  Radiothérapie 60 Gy / 30 fractions / 6 semaines contre 40 Gy / 15 fractions / 3 semaines.  Médiane de survie: 5,1 contre. 5,6 mois.  Survie à 6 mois: 44,7 % contre 41,7 %.

Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008;12:788-92)  Glioblastome ; 26 patients ; 70 ans ou plus (médiane : 74,6) ; IK de 70 % ou plus.  Chirurgie ou biopsie.  40 Gy / 15 fractions / 3 semaines.  T + 2 cm.  Pas de témozolomide.

Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008;12:788-92) OS PFS Probabiltés de survie sans progression (a) et de survie globale (b) (n=28).

Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008;12:788-92) Probabilité de survie globale des patients avec IK de 90-100 % (n=12) contre moins de 90 % (n=16) (p=0,03, log-rank).

Radiothérapie accélérée (Cancer Radiother 2008;12:788-92) Evolution de l’IK (a) et de la dose de corticoïdes (b) durant la radiothérapie. Pas de différence (p=0,942, Wilcoxon).

Témozolomide seul (Cancer 2004;100:2208-14)  Témozolomide : 150-200 mg/m², j1-5 tous les 28 jours. Pas de radiothérapie.  32 patients (âge médian : 75 ans; IK médian : 70 %). Médiane de survie globale de 6,4 mois.  9 (31%) réponses partielles, 12 stabilisations (41%), 8 progressions (28%). n Thrombopénies et neutropénies de grade 3-4 : 6 % et 9 %.

Lancet Oncol 2012;13:707-15 n Essai randomisé NOA-08 ; 373 patients ; 2005-9 n Astrocytome malin ; > 65 ans n Radiothérapie 60 Gy ou Temodal n Médiane de survie : 9,6 et 8,6 mois n Médiane de survie sans événement (EFS) : 4,7 et 3,3 mois. Méthylation de MGMT : 4,6 et 8,4 mois. Pas de méthylation de MGMT : 4,6 et 3,3 mois 58

Lancet Oncol 2012;13:916-26 n Essai randomisé nordique ; 342 patients n Glioblastome ; > 70 ans n Radiothérapie 60 Gy ou radiothérapie 34 Gy en 10 fractions ou Temodal n Médiane de survie : 6,0, 7,5 et 8,3 mois. Mauvais résultats avec 60 Gy, pas de différence entre les deux autres traitements. 59

Radiothérapie accélérée (J Clin Oncol 09/2015)  Glioblastome ; 98 patients ; 65 ans ou plus (médiane : 74,6) ; IK de 50- 70 %. Essai randomisé de l’AIEA de non-infériorité  Chirurgie ou biopsie.  25 Gy / 5 fractions / 5 jours contre 45 Gy / 15 fractions / 3 semaines.  Médiane de survie : 7,9 contre 6,4 mois (p = 0,988). Médiane de survie sans progression : 4,2 contre 4,2 mois (p = 0,716  Pas de différence de qualité de vie à 4 et 8 mois.

Les essais randomisés en cours (glioblastome du sujet âgé)  EORTC 26071 : radiothérapie 40 Gy / 15 fractions / 3 semaines avec ou sans témozolomide (65 ans ou plus).  ANOCEF CSA : biopsie ou chirurgie (70 ou plus).

Facteurs pronostiques Taux de survie 1an 2ans 5 ans Astrocytomes Grade I-II 40-50 % Grade III 40 % 30 % 15-20 % Grade IV 25-30 % 10 % 0-3 % Kornblith PL et al., in De Vita et al. 1985:1437

Facteurs pronostiques Taux de survie 5 ans 10 ans Oligodendrogliomes 85 % 55 % Sheline GE et al., Seminar Oncol 1975;2:29

Gliomes de bas grade Les possibilités thérapeutiques 1. Surveillance 2. Chirurgie Radiothérapie Temodal

Dose totale d’irradiation Qualité de vie (EORTC 22 844) Gliomes de bas grade Meilleure qualité de vie (fatigue, insomnie, émotivité) dans le bras 45 Gy que dans le bras 60 Gy Karim AB et al., IJROBP 1996;36:549-56

Dose totale d’irradiation Taux de survie globale (EORTC 22 844) Gliomes de bas grade 45 Gy 59 % 60 Gy 58 % NS Karim AB et al., IJROBP 1996;36:549-56

Influence de la radiothérapie sur la survie n Essai randomisé EORTC-MRC n 311 gliomes de bas grade n Taux de survie sans progression : pas de radiothérapie : 37 % radiothérapie (54 Gy) : 44 % .. Karim AB et al., IJROBP 2002;52:316-24

Influence de la radiothérapie sur la survie n Essai randomisé EORTC-MRC n 311 gliomes de bas grade n Taux de survie globale : pas de radiothérapie : 66 % radiothérapie (54 Gy) : 63 % .. Karim AB et al., IJROBP 2002;52:316-24

Gliomes de bas grade et biomarqueurs P=0.0002 Houillier et al, Neurology. 2010;75:1560-6.  Houillier et al, 2010

Témozolomide contre radiothérapie Essai de phase III Gliomes de bas Grade EORTC / NCIC 22033 Témozolomide contre radiothérapie

Gliomes anapasiques (grade III) Les possibilités thérapeutiques 1. Chirurgie (ou biopsie) + radiothérapie Chirurgie (ou biopsie) + radiothérapie + témozolomide Place du PCV (oligodendrogliome)

JCO 2012;oct 15 n Essai randomisé RTOG 9402 ; 291 patients n Oligodendrogliome anaplasique n Radiothérapie +/- PCV (Procarbazine, Lomustine, Vincristine, néoadjuvant) n Médiane de survie : 4,7 et 4,6 ans ; codélétion 1p19q : 14,7 et 7,3 ans (p = 0,03) ; pas de codélétion : 2,6 et 2,7 ans 72

JCO 2012;oct 15 OS n Essai randomisé EORTC 26951 ; 368 patients CODELETE NON CODELETE n Essai randomisé EORTC 26951 ; 368 patients n Oligodenbdrogliome anaplasique n Radiothérapie +/- PCV (Procarbazine, lomustine, vincristine, adjuvant) n Médiane de survie : 42,3 et 30,6 mois ; codélétion 1p19q ou mutation iDH1 : meilleurs résultats 73

JCO 2012;oct 15 n Essai randomisé RTOG 9402 n Oligodendrogliome anaplasique (291 patients) n Radiothérapie +/- PCV (procarbazine-lomustine-vincristine néoadjuvant) n Délétion 1p19q, 14,7 contre 7,3 ans, si pas de délétion pas de différence n Recherche d’une mutation du gène IDH1 n IDH1 +, 10,6 ans contre 5,9 ans , IDH1 -, 1,5 contre 1,9 ans. IDH1 prédictif de bénéfice du PCV. Si pas de codélétion et IDH1 - : pronostic similaire à celui du glioblastome

Gliomes de Grade III sans codélétion 1p/19q Adjuvant TMZ No Adjuvant TMZ R A N D O M I Z T “STUPP”* 6 10 14 18 22 26 30 Weeks RT Alone Gliomes de Grade III sans codélétion 1p/19q EORTC 26053 / NCIC/ RTOG / MRC

Gliomes de Grade III avec codélétion 1p/19q Z T RT Grade III 1p/19q Codeletion STUPP: RT/TMZ TMZ (12 cycles) Gliomes de Grade III avec codélétion 1p/19q EORTC 26081/22086 / NCIC/ ECOG / NCCTG 76