Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves RE-ALIGN Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

NACO* RE-ALIGN Facteur Tissulaire/VIIa X IX IXa VIIIa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Va Xa Dabigatran II ½ vie 12-14 heures Élimination 80% excrétion rénale directe Aucun métabolisme via cytochrome IIa Fibrinogène Fibrine * Nouveaux Anti Coagulants Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

NACO* RE-ALIGN Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Cible IIa (thrombine) Xa Délai Cmax. (h) 2 1-3 2-4 1-2 NP Métabolisme lié au CYP450 Aucun 15% 32% ½ vie (heures) 12-14 8-15 9-13 8-10 19-20 Élimination rénale 80% 40% 33% 35% < 5% Ruff C.R, Giugliano R.P. Hot Topics in Cardiology 2010 ; 4 : 7-14 Ericksson B.I et al. Clin Pharmacokinet 2009 ; 48 : 1-22 Ruff C.R et al. Am Heart J 2010 ; 160 : 635-41 * Nouveaux Anti Coagulants Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

prothèses valvulaires RE-ALIGN AVK, dabigatran et prothèses valvulaires RE-ALIGN AVK, traitement anticoagulant oral, d’efficacité démontrée pour la prévention des accidents thrombo-emboliques en cas de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques Mais utilisation rendue complexe en raison de : Interactions Alimentaires, Alcool, Médicamenteuse Nécessité d’une surveillance biologique Dabigatran (150 mg x 2/j), efficacité préventive des accidents thrombo-emboliques de la FA (fibrillation atriale) non valvulaire, supérieure à la warfarine (AVK) (étude RE-LY) Données expérimentales (prothèses valvulaires cardiaques mécaniques implantées chez le porc) en faveur de l’utilisation du dabigatran Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Méthode RE-ALIGN Objectif Dabigatran, anti-thrombine (anti-IIa) directe orale, contre AVK (warfarine) pour la préventions des accidents thrombo-emboliques après implantation d’une prothèse valvulaire mécanique (aortique et/ou mitrale) Etude Étude prospective, randomisée, ouverte, phase II (évaluation de posologie), internationale, multicentrique (10 pays, 39 entres) Inclusion Patients ayant bénéficié de l’implantation d’une prothèse valvulaire cardiaque mécanique (aortique et/ou mitrale) Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Valve Mitrale implantée > 3 mois avant randomisation RE-ALIGN Schéma de l’étude Début warfarine jusqu’à 7 jours warfarine (INR selon recommandations) ClCr < 70 ml/mn Dabigatran 150 mg x 2/j Population A n = 199, 67% Aorte et/ou Mitrale Critère principal: Concentrations plasmatiques de dabigatran 70 ≤ ClCr < 110 ml/mn Dabigatran 220 mg x 2/j Population B n = 53, 33% Valve Mitrale implantée > 3 mois avant randomisation ClCr ≥ 110 ml/mn Dabigatran 300 mg x 2/j Début dabigatran Entre 2 et 7 jours Suivi 1 semaine ou inclusion dans l’étude RE-ALIGN extension T0 12 sem Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Patients RE-ALIGN Dabigatran n = 168 Warfarine n = 84 Âge moy. (ans) 56,0 ± 9,4 20 55,7 ± 10,4 24 Homme (%) 64 67 DFG (ml/mn) 107,8 ± 39,9 106,4 ± 34,4 Type de Valve implantée (%) Aortique Mitrale Aortique et Mitrale 29 4 70 26 Populations A (Chir. pendant hospit.) B (≥ 3 mois après Chir.) 79 21 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Patients RE-ALIGN Dabigatran n = 168 Warfarine n = 84 Atcds Médico-Chir. (%) Maladie Coronaire IDM Chir. Coronaire Fibrillation Atriale Flutter Atrial NYHA ≥ II FEVG ≤ 40% HTA Diabète Dyslipidémie AVC AIT Hyperactivité coag. 23 5 3 22 4 37 7 60 16 45 2 29 8 26 6 35 63 15 50 Euroscore 2,3 ± 1,9 2,3 ± 1,8 Score de Risque de la Société Américaine de Chirurgie Thoracique 2,0 ± 2,3 1,8 ± 1,7 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Escalade ou Interruption (%) % temps au-delà de cible RE-ALIGN Résultats Recours à majoration ou interruption du Dabigatran et proportion moyenne du temps au-delà du taux thérapeutique (cible) plasmatique du Dabigatran Posologie du Dabigatran Population A n = 127 Population B n = 35 Population Totale n = 162 Escalade ou Interruption (%) % temps au-delà de cible % temps au-delà de cible Toutes 37 84 14 96 32 86 150 mg x 2/j 36 99 15 98 25 220 m x 2/j 45 6 100 38 87 300 mg x 2/j 24 79 33 83 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

RE-ALIGN Résultats Évènements pendant la période initiale et de prolongation de l’étude (IT*) Évènements thrombotiques Population A n = 127 Population B n = 35 Population Totale n = 162 RR p Dabigatran Warfarine n = 66 n = 18 n = 168 n = 84 Décès (%) 1 3 2 0,25 0,26 AVC (%) 7 5 - Emb. systém (%) AIT (%) 0,75 IDM (%) 6 Décès, AVC, embolies systém. ou IDM (%) 8 3,37 0,11 Décès, AVC, AIT, embolies systém. ou IDM (%) 9 1,94 0,24 Thrombose valv. asympt. (%) * IT=intention de traiter Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

RE-ALIGN Résultats Évènements pendant la période initiale et de prolongation de l’étude (IT*) Évènements hémorragiques Population A n = 127 Population B n = 35 Population Totale n = 162 RR p Dabigatran Warfarine n = 66 n = 18 n = 168 n = 84 Tous (%) 26 12 29 11 27 2,45 0,01 Majeurs (%) 5 3 4 2 1,76 0,48 Majeurs de siège péricardique (%) * IT=intention de traiter Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

RE-ALIGN Résultats Premier Accident Thrombotique Warfarine 5% 100 90 80 70 Dabigatran 9% 60 Probabilité d’évènements (%) 50 40 RR 1,94 ic 95% 0,64 – 5,86 p = 0,24 30 20 10 50 100 150 200 250 300 400 jours Majorité des Accidents thrombo-emboliques observée dans la population A Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

RE-ALIGN Résultats Premier Accident Hémorragique 100 Warfarine 12% 90 80 70 60 Dabigatran 27% 50 Probabilité d’évènements (%) 40 RR 1,94 Ic 95% 1,23– 4,86 p = 0,01 30 20 10 50 100 150 200 250 300 400 jours Risque hémorragique observé dans les 2 populations (A et B), mais totalité des accidents hémorragiques majeurs observée chez patients randomisés dans la première semaine suivant chirurgie cardiaque (population A). Épanchement péricardique hémorragique observé dans tous les cas d’hémorragies majeures (épanchement survenu dans les 2 semaines suivant la chirurgie cardiaque : dabigatran n = 5, warfarine, n= 2) Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Interprétation RE-ALIGN Facteur Tissulaire/VIIa (facteur contact, voie intrinsèque) X IX (facteur trauma., voie extrinsèque) IXa warfarine VIIIa Va Les sites d’action différents de ces deux anticoagulants pourraient expliquer le résultat de l’étude RE-ALIGN Xa Dabigatran II IIa Fibrinogène Fibrine Thrombus Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

RE-ALIGN Conclusion RE-ALIGN est la première étude randomisée comparant un NAOC, le dabigatran, à un AVK, la warfarine, pour la prévention des accidents thrombo-emboliques des valves cardiaques mécaniques. L’utilisation du dabigatran s’accompagne d’un surcroît d’accidents thrombo-emboliques et hémorragiques. Le dabigatran ne doit pas être utilisé dans cette indication. Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14