Quantification des effets des médicaments Quantification des effets des médicaments. Les modèles pharmacodynamiques et la modélisation PK/PD Alain Bousquet-Mélou Mars 2017

Les modèles pharmacodynamiques

Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet Le modèle à effet fixé Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Les modèles d’effet directs Les modèles d’effet indirects

Le modèle à effet fixé Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini Notion de concentration seuil La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet Exemple : effets indésirables de la digoxine

Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine

De l’histogramme aux pourcentages cumulés Pourcentage cumulé de patients qui répondent A more convenient way to express a quantal dose-effect curve is to plot the dose vs. the cumulative percentage of subjects experiencing a response or effect at a given dose. In the case of the study on the previous slide, the normal distribution is transformed into what should be a familiar S-shaped or sigmoidal curve. Although this curve resembles the graded dose-effect curve, remember that the graded dose-effect curve expresses the relationship between change in effect and a change in the dose, whereas the quantal curve shown here is a measure of the variation in the threshold dose required to produce a defined all-or-none effect in a group of subjects. The median effective dose (ED50) for the quantal dose-effect curve is the dose at which 50% of the population responds. Concentration ou Dose

Le modèle à effet fixé Variabilité d’origine pharmacodynamique Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé 100 80 60 C50% 40 20 C10% Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique Concentrations de digoxine

Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet Le modèle à effet fixé Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Les modèles d’effet directs Les modèles d’effet indirects

Les modèles d’effet directs Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action Utilisation in vitro et in vivo quand il existe un LIEN DIRECT et immédiat entre la concentration et l’effet Modèle Emax Des simplifications du modèle Emax : Modèle linéaire Modèle log-linéaire Une extension du modèle Emax: Modèle Emax-sigmoïde

La relation concentration-effet

Effet /réponse concentration

Effet /réponse concentration

Emax . C E = EC50 + C EFFICACITE PUISSANCE Effet /réponse Emax concentration PUISSANCE

Le modèle Emax Emax . C E = EC50 + C Justifications théoriques Interaction ligand-récepteur Justifications empiriques description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique Relation décrite par deux paramètres Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

Le modèle Emax  Représentations graphiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

Le modèle Emax Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

Le modèle Emax Efficacité et puissance Emax,B Emax,A EC50,A EC50,B Effet Moins puissant, plus efficace Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,A EC50,B Log (concentrations)

Le modèle Emax Usage marketing du terme puissance Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

Le modèle Emax [L] + [R] [RL] Effet Bases théoriques : la théorie des récepteurs [L] + [R] [RL] Effet relations KD / EC50 amplification Effet 100 % Liaison récepteur EC50 KD

Conséquences du phénomène d’amplification à un récepteur à une enzyme Effet bénéfique Liaison 100 % EC50, effet bénéfique < KD ou KM 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

Conséquences du phénomène d’amplification Gamme de concentrations thérapeutiques : pas de saturation des enzymes cinétique linéaire 100 % 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

Le modèle Emax-inhibition Inhibition d’un effet : Emax-inhibition Emax fractionnel Exemples in vivo : concentrations plasmatiques propranolol et diminution de la fréquence cardiaque E = E0 - Imax . C IC50 + C E = E0.(1 - C IC50 + C )

Simplifications du modèles Emax Modèle linéaire Modèle log-linéaire Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

Modèle linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 conc CE50

Modèle log-linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 Log conc CE50

Extension du modèle Emax Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

Le modèle Emax-sigmoïde Même Emax, même CE50, mais profil différent Sensibilité de la relation concentration-effet Effet E80 E20 E = Emax . C n EC50n + C n Log[conc.]

Le modèle Emax-sigmoïde Emax . C n EC50n + C n Modèle empirique la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » Influence de n sur la relation conc. - effet n = 1: hyperbole n < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après

Le modèle Emax-sigmoïde Modèle empirique introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » Base théorique : la théorie des récepteurs Exemples in vivo : concentrations plasmatiques n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

Exemple : anti-inflammatoire Critère intermédiaire Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet E80 Inhibition d’une cyclo-oxygénase Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]

Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité DE50 DT50 DE99 DT1 Index thérapeutiques : vs

Sensibilité de la relation concentration-effet Le modèle à effet fixé Fréquence apparition effet indésirable 120 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé 100 80 60 C50% 40 20 C10% Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique Concentrations de digoxine

Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

La modélisation Pharmacocinétique/pharmacodynamique

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné Conc.plasma temps temps effet Conc. biophase Effet

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24h 2.5 mg/kg/12h

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique Modélisation PK-PD a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

Décalage effets - concentrations ? Emax . Cp(t) EC50,plasma + Cp(t) temps conc Absence de décalage entre Cp et effet temps

Décalage effets - concentrations ? temps conc Existence d’un décalage entre Cp et effet temps

(b) (a) temps temps (a) (b) concentrations concentrations effets Emax Emax E(t) E(t) (a) (b) C(t) Cmax C(t) Cmax

La modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique Présence d’un décalage entre Cp et effet On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique Origine du décalage Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action : Exemple : LSD et performances mentales fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires Délai lié au mécanisme d’action Exemple : anticancéreux et neutropénie

Les modèles d’effet indirects Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

Les modèles d’effet indirects Kin Kout Réponse (R) Augmentation de la réponse + - = Kin - Kout*R dR dt - + Diminution de la réponse 2

Diurèse DFG Kreab Le furosémide Diurétique - IC50 Augmentation de la réponse - 2

Anticholinestérasique Kin Kout Jonction neuro-musculaire acétylcholine La pyridostigmine Anticholinestérasique IC50 Augmentation de la réponse - 2

Activité Complexe prothrombine Ksyn Kdeg La warfarine Anticoagulant IC50 Diminution de la réponse - 2

Relâchement muscles lisses AMPc Kin Kout Relâchement muscles lisses AMPc La terbutaline Agoniste beta2-AD EC50 Augmentation de la réponse + 2

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Emax * Cn CE50n + Cn dR dt = Kin - Kout ( 1+ ) R Calcul de doses Meloxicam CE50  1134 ng/mL

Relation pharmacocinétique /pharmacodynamie Etudes PK/PD t = intervalle d’administration Calculs de doses, simulations de schémas posologiques Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Emax * Cn CE50n + Cn dR dt = Kin - Kout ( 1+ ) R Calcul de doses Meloxicam CE50  1134 ng/mL  DE50  0.17 mg/kg

Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24h 2.5 mg/kg/12h

CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet Effet désiré Effet indésirable % de répondeurs 80% 20% Log[conc.]

Objectif : une gamme de concentrations cibles Log[conc.] Effet Objectif : une gamme de concentrations cibles Temps Conc. Fenêtre Thérapeutique