Cette série de diapositives est fondée sur une discussion et l’analyse d’une présentation d’affiches à la 21e réunion annuelle scientifique de l’American Society of Hypertension, qui a eu lieu du 16 au 20 mai 2006, à New York, NY. Présenté initialement par FDR Hobbs, M.D.; G. Gensini, M.D.; GBJ Mancini, M.D.; Manolis, M.D.; B. Bauer, Ph.D.; S Böhler, M.D.; J. Genest, M.D.; R. Feldman, M.D.; P. Harvey, M.D.; TG Jenssen, M.D.; M. Metcalfe, M.D.; et P. Marques da Silva, M.D., le rapport est présenté et commenté par Gordon Moe, M.D., dans un numéro de Cardiologie Actualités scientifiques. Un grand nombre de patients vus dans la pratique clinique souffrent de plus d’une affection contribuant à un risque global de maladie cardiovasculaire (MCV). Jusqu’à 50 % des sujets hypertendus souffrent également de dyslipidémie. Malgré la présence et l’application répandue de lignes directrices thérapeutiques, de nombreux patients reçoivent encore un traitement sous-optimal et ne sont pas traités conformément aux lignes directrices thérapeu-tiques recommandées. Une adhérence médiocre à la prise de multiples agents thérapeutiques peut expliquer en partie ces lacunes thérapeutiques. Par conséquent, un traitement d’association avec une seule préparation conçu pour traiter l’hypertension et d’autres facteurs de risque pourrait apporter une solution. Le programme JEWEL a été conçu pour évaluer l’efficacité d’une association médicamenteuse en une seule préparation pour contrôler l’hypertension et la dyslipidémie dans un contexte clinique. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, examinait les résultats préliminaires du programme JEWEL et leurs implications cliniques.

Les facteurs de risque cardiovasculaire (CV) surviennent rarement isolément et de nombreux patients présentent une association d’affections qui contribuent à un risque global de MCV. L’hypertension et la dyslipidémie sont deux des facteurs de risque CV concomitants les plus fréquents. En fait plus de 50 % des patients atteints d’hypertension souffrent également de dyslipidémie. Les lignes directrices sur la prévention élaborées au Canada, aux États-Unis et en Europe, comme démontre dans cette diapositive et la suivante, soulignent toutes la nécessité d’une approche globale pour évaluer le risque de morbidité et de mortalité dues aux MCV. Cependant, malgré l’existence et l’application de ces lignes directrices, de nombreux patients continuent de recevoir un traitement sous-optimal et ne sont pas traités selon les objectifs thérapeutiques locaux recommandés; par exemple, les objectifs en Europe sont indiqués dans cette diapositive. Un facteur important qui explique que les traitements sont souvent sous-optimaux est l’adhérence médiocre liée au besoin fréquent d’avoir recours à plusieurs classes d’agents pharmacologiques. Par conséquent, une stratégie thérapeutique associant plusieurs médicaments en une seule préparation, visant à traiter l’hypertension et d’autres facteurs de risque tels que la dyslipidémie, peut être une méthode efficace pour répondre aux besoins des patients présentant plusieurs facteurs de risque. Une seule préparation associant le bésylate d’amlodipine, un bloqueur des canaux calciques, et l’atorvastatine, un inhibiteur de l’HMG CoA-réductase, a été mise au point et approuvée pour un usage clinique au Canada et dans d’autres pays. L’efficacité et l’innocuité de cette association médicamenteuse en une seule préparation ont été démontrées aux États-Unis. Le programme JEWEL visait donc à évaluer l’association médicamenteuse en une seule préparation au Canada, au Royaume-Uni (R.-U.) et en Europe.

La justification et la méthodologie détaillée du programme JEWEL ont été publiées récemment. En bref, le principal objectif du programme était d’examiner l’efficacité d’un traitement associant l’amlodipine et l’artorvastatine en une seule préparation en évaluant le pourcentage de patients qui parvenaient à atteindre la tension artérielle (TA) et le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) déterminés dans les lignes directrices locales, comme indiqué dans cette diapositive.

D’autres objectifs de JEWEL incluaient une évaluation du pourcentage de patients atteignant séparément la TA et le taux de C-LDL cibles, des effets sur la TA et les lipides, de l’innocuité, de l’opinion des patients sur la préparation unique associant deux médicaments et de l’approche de la double thérapie utilisant un questionnaire nouvellement élaboré. Les patients ont été recrutés s’ils avaient les caractéristiques suivantes : • Les sujets traités ou non traités ayant fait l’objet d’un diagnostic d’hypertension (non contrôlée) et de dyslipidémie (contrôlée ou non contrôlée) concomitante, qui étaient des candidats au traitement pharmaceutique conformément aux lignes directrices. • Les sujets recevant un traitement hypolipidémiant et/ou antihypertensif lors de la visite de sélection et recevant des doses stables de médicament depuis au moins 6 semaines avant les évaluations initiales. Les patients étaient exclus dans les cas suivants : • Ils souffraient initialement d’hypertension adéquatement contrôlée • Ils recevaient un traitement avec : – l’amlodipine et l’atorvastatine. – l’atorvastatine 80 mg et avaient un taux de C-LDL ≥ 2,6 mmol/L • Ils étaient traités avec l’amlodipine 10 mg ou un autre BCC à la dose maximale. Le programme consistait en deux études ouvertes de 16 semaines dans lesquelles des sujets atteints d’hypertension et de dyslipidémie recevaient des doses progressives jusqu’à la dose cible. Les deux études avaient un plan similaire, mais différaient en ce qui concerne le pays où les patients étaient recrutés. JEWEL 1 était menée au Canada et au R.-U., alors que JEWEL 2 était menée en Europe (dans 11 pays). Les deux programmes avaient également établis des valeurs thérapeutiques cibles pour la TA et le taux de C-LDL spécifiques aux pays (voir la diapositive précédente). Les plans des études JEWEL 1 et JEWEL 2 pendant la période de sélection de 2 semaines, la phase ouverte de 16 semaines et l’augmentation progressive de la dose sont indiqués dans cette diapositive.

Dans l’étude JEWEL, huit différents dosages pour le traitement d’association amlodipine/atorvastatine en une seule préparation (5/10, 10/10, 5/20, 10/20, 5/40, 10/40, 5/80, 10/80 mg) étaient utilisés. Le dosage initial était fondé sur le degré de contrôle actuel de la TA et du C-LDL pour chaque patient et leur traitement visant à réduire la TA et le C-LDL au moment de la visite de sélection, comme le montre cette diapositive. Le dosage était laissé à la discrétion des médecins, qui se fondaient sur les lignes directrices individuelles du pays (voir les deux diapositives précédentes). Aux fins du dosage, les patients étaient classés selon leur traitement avant leur admission dans l’étude de la manière suivante : – Traitement de substitution – s’ils recevaient antérieurement de l’amlodipine ou de l’atorvastatine. – Passage à un autre traitement – s’ils étaient traités antérieurement avec un autre BCC et/ou un traitement hypolipidémiant. – Traitement d’appoint – s’ils recevaient déjà un traitement antihypertensif qui n’était pas un BCC. – Absence de traitement – S’ils n’avaient pas reçu antérieurement un antihypertenseur et/ou un agent hypolipidémiant.

Les résultats préliminaires des évaluations primaires et des évaluations secondaires sélectionnées sur l’efficacité du traitement ont été présentés récemment. Cependant, on notera que ces résultats n’ont pas encore été publiés et peuvent faire l’objet de modifications. Au total, 2245 patients (JEWEL 1, n = 1138 et JEWEL 2, n = 1107) étaient traités dans les deux études. Plus de 90 % étaient de race blanche et 58 % étaient de sexe masculin. Les doses initiale et finale de la préparation unique d’amlodipine et d’atorvastatine sont indiquées dans cette diapositive.

Les résultats de l’évaluation primaire de l’efficacité pour la population visée par l’intention de traiter sont indiqués dans cette diapositive. Plus de 50 % des patients sont parvenus aux valeurs cibles communes ou spécifiques aux pays. Sur la base du pourcentage de patients parvenant à la TA et au taux lipidique ciblés, une plus grande proportion de patients canadiens ont obtenu les valeurs cibles (55,6 %) que de patients du R.-U. (30,6 %). Cependant, on doit noter qu’au R.-U., bien que l’obtention de la TA et des taux lipidiques cibles ait été le paramètre préspécifié, les médecins ont pu être orientés «opérationnellement» vers des taux de « contrôle » moins rigoureux. Au Canada, une telle différentiation entre les taux n’a pas été faite. De plus, les centres au R.-U. n’ont recruté que des patients à haut risque, alors qu’au Canada, tous les groupes à risque ont été inclus et les patients ont été stratifiés et traités en conséquence. En moyenne, les taux de cholestérol ciblés étaient plus bas au R.-U. et ont pu être plus difficiles à atteindre.

Les variations moyennes de la TA et des taux de C-LDL par rapport aux valeurs initiales sont indiquées dans cette diapositive. Les TA systolique et diastolique ont été réduites en moyenne de > 20 mm Hg et 10 mm Hg, respectivement. Le taux de C-LDL était réduit de > 0,9 mmol/L. Les pourcentages de patients qui sont parvenus à la TA ciblée étaient similaires lorsqu’ils ont été stratifiés selon leur traitement antihypertenseur antérieur.

Les données sur l’innocuité et la tolérabilité sont indiquées dans cette diapositive. Dans tout le programme, seuls 166 patients (7,4 %) se sont retirés de l’étude en raison d’événements indésirables. Au total, 704 patients (61,9 %) ont présenté au moins 1 événement indésirable pendant le traitement dans l’étude JEWEL-1. L’incidence dans l’étude JEWEL-2 était beaucoup plus basse, seulement 362 (32,7 %) patients ayant subi au moins un événement indésirable. Les événements indésirables les plus fréquents (toutes les causalités) étaient l’œdème périphérique (11,0 %), les céphalées (2,9 %) et l’enflure des articulations (2,9 %).

En utilisant un modèle nouveau de double traitement à l’aide d’une seule préparation, 62,9 % et 50,6 % des patients dans les études JEWEL 1 et JEWEL 2, respectivement, ont atteint les objectifs quant à la TA et au taux de C-LDL, recommandés dans les lignes directrices locales applicables à des régions géographiques particulières. Les résultats du programme JEWEL ont donc une signification clinique importante pour les médecins dans de nombreux pays. Les constatations faites dans le programme JEWEL sont conformes à celles faites dans une étude antérieure ayant un plan similaire menée aux É.-U. Dans l’étude GEMINI, 1220 patients dont l’hypertension n’était pas contrôlée initialement ont reçu diverses doses de médicaments en une seule préparation. À la fin de l’étude, 57,7 % des patients étaient parvenues à la TA et au taux de C-LDL cibles. Les études JEWEL et GEMINI ont démontré que la co-administration de l’amlodipine et de l’atorvastatine est bien tolérée. Le programme JEWEL a utilisé un échantillon de taille suffisante, de sorte que les analyses futures de sous-groupes (p. ex. ceux atteints de diabète et de syndrome métabolique) fourniront des renseignements utiles sur l’efficacité et l’innocuité d’un tel traitement dans un sous-groupe particulier. Enfin, la validation du nouveau questionnaire intitulé Expectations and Satisfaction with Treatment Questionnaire (ESTQ), qui sera probablement publié ultérieure-ment, fournira possiblement des renseignements utiles sur l’attitude et le comportement des patients qui pourront aider à améliorer leur adhérence au traitement.