5ème Séminaire National sur les Polymères(SNP-5) Béjaia, les 02 et 03Décembre 2015 Algérie Communication Preparation ET caracterisation DE microspheres a base de polymeres biodegradables et cHARGEES de piroxicam Présentée par Melle KHOUKHI OUM ELKHEIR Co-auteurs: EL BAHRI. Z,K. Diaf. Laboratoire de Matériaux avancés et physicochimie pour l’environnement et santé, Faculté des Sciences, Université Djillali Liabès de Sidi Bel Abbès 22000, Algérie. e-mail : elbahrizineb@yahoo.fr 1

Plan de l’Exposé 2 INTRODUCTION PROTOCOLES EXPERIMENTAUX RESULTATS ET DISCUSSION CONCLUSION 2

INTRODUCTION 3

Systèmes à Libération Contrôlée « S. L. C » La libération contrôlée d’un médicament peut être assurée lorsqu’un polymère (naturel ou synthétique) est combiné à un principe actif de façon à ce que ce dernier soit libéré, par le polymère, dans des conditions préétablies : Systèmes à Libération Contrôlée « S. L. C » augmenter la durée d’action du principe actif diminuer sa toxicité en réduisant la hauteur du pic de concentration D’améliorer l’effet thérapeutique De réduire le nombre de doses 4

Généralités sur le principe actif: Le Piroxicam (féldène) Le piroxicam est un anti- inflammatoire non stéroïdien, composé amphotère, de la famille des carboxamides N-hétérocycliques de 1,2-benzothiazine-1.1-dioxyde de carbone. Activité antalgique Activité antipyrétique Activité anti-inflamatoire Il se présente sous différentes formulations: comprimés, géllules, suppositoires, solution injectable. 5

La Microencapsulation : Procédé pour la préparation de S.L.C de piroxicam 1- Microencapsulation - Définition C’est un procédé d’enrobage qui permet l’application d’un revêtement à de fines particules solides ou liquides en vue de modifier leurs propriétés. 6

Les différents procédés de la Microencapsulation Procédés physico-chimiques Procédé de Microencapsulation par évaporation ou d'extraction de solvant. Procédé de Microencapsulation basé sur la séparation de phase. Microencapsulation par coacervation complexe. Microencapsulation par coacervation simple. Microencapsulation par gélification thermique. Procédés mécaniques Procédé d'enrobage en lit fluidisé Procédé de nébulisation/séchage Procédés de gélification et congélation de gouttes Procédés chimiques Polycondensation interfaciale procédés basés sur la polymérisation radicalaire ou anionique en milieu dispersé. 7

Matériaux d’enrobage Origine Polymères d’enrobage 9 Polymères d’origine naturelle Gélatine Alginate de sodium Chitosane Polymères cellulosiques Ethylcellulose Hydroxy-propyl-méthylcellulose Polymères synthétiques Polymères acryliques et méthacryliques Homopolymères et copolymères d’acide lactique et d’acide glycolique (PLA, PLGA) 9

Matériaux d’enrobage des µparticules Structure chimique d’éthyle cellulose (EC) Structure chimique d’Hydroxypropyle méthyle cellulose(HMPC) 10

Intérêt de la Microencapsulation Sur le plan industriel, la Microencapsulation est mise en œuvre pour remplir les objectifs suivants : Assurer la protection, la compatibilité et la stabilisation d'une matière active dans une formulation ; Réaliser une mise en forme adaptée (dosage plus élevé dans de petits volumes) Améliorer la présentation d'un produit ; et masquer un goût ou une odeur ; Modifier et/ou maîtriser le profile de libération d'une matière active. 11

PROTOCOLES EXPERIMENTAUX 12

Diffusion et évaporation du solvant Procédé de microencapsulation Emulsion-évaporation de solvant Microsphères Principe Emulsion Phase dispersée: Polymère(EC,HPMC) + p.a. + solvant (DCM)  Phase continue: eau + Tensioactif(PVA) Diffusion et évaporation du solvant Microsphères Phase organique  %P.a./Pol . : (30%)  %Pol./solv. (5% ) Phase aqueuse : Tensioactif: %PVA/Eau (0,72%)  (600 t/min) (1000t/min) φorg φaq air 13

%PRX/Pol=30%w/w;%PVA/Eau=0.72%W/W;%Pol/DCM=5% W/W Tableau1:Formulations contenant PRX,EC,HPMC préparées par Microencapsulation (Emulsion-évaporation de solvant) N° Lot Composition ( matrice/médicament) Vitesse (T/min) Rendement % n=3 moy±sd 1 EC-PRX 600 27.22±3.11 2 1000 33.64±6.68 3 EC/HPMC(80/20)-PRX 52.24±10.31 4 47.4±1.26 5 EC/HPMC(50/50)-PRX 46.76±5.85 6 37.79±0.99 %PRX/Pol=30%w/w;%PVA/Eau=0.72%W/W;%Pol/DCM=5% W/W 14

Caractérisation des microparticules Identification de la présence de l’agent actif dans les microsphères : FTIR. Détermination de la quantité d’agent actif encapsulé: Extraction dans l’EtOH: Teneur %= (Mp.a.extrait/Mmicroparticules)(x100) Caractérisation de la surface et la morphologie : Microscope optique électronique à balayage. Détermination de la taille et la distribution en taille: Microscope optique 15

RESULTATS ET DISCUSSION 16

Caractéristiques des microparticules obtenues Distribution en taille classe centre de classe effectif   fréquence en nombre fréquence en surface fréquence en masse di (mm) ni ni*di % ni*di2 ni*di3 ni*di4 0,0 0,00 1 30,0 20 600 3,94 18000 0,41 540000 0,12 16200000 2 60,0 61 3660 12,03 219600 5,01 13176000 3,03 790560000 3 90,0 316 28440 62,33 2559600 58,42 230364000 53,06 20732760000 4 120,0 110 13200 21,70 1584000 36,15 190080000 43,78 22809600000 somme 507 45900 100,00 4381200 434160000 44349120000 Lot 1 17

Teneur en matière active% Tableau 2: Caractéristiques des microsphères: taille, distribution, teneur en matière active N° Lot Matrice Vitesse d10 (µm) d32 (µm) Dispersion (ᵟ) Teneur en matière active% n=3 moy ±sd 1 EC--PRX 600 92.2 115.7 1.37 10.8±1.23 2 EC-PRX 1000 57.8 73.1 1.43 13.80±24 3 EC/HPMC(80/20)-PRX 122.8 27.55±5.44 4 92.8 98.6 1.83 26.65±0.70 5 EC/HPMC(50/50)-PRX 56.2 62.9 1.51 27.71±2.98 6 47.2 61.1 1.42 19.72±0.59 18

Photos au microscope optique et au MEB MEB:EC Microscope optique: EC MEB:(EC/HPMC) Microscope optique: ( EC/HPMC) 19

Spectre FT-IR de:a-PRX pur, b-EC pur,et c-lot 2 : microparticules(EC-PRX) Bande de déformation Csp2-H vers 769cm−1 bande de vibration de valence C=C aromatique à 1560cm−1 20

Résultats de la libération de l’agent encapsulé à partir des µparticules obtenues: (effet de la vitesse d’agitation) Lot6 (1000 t/m) 21 Profiles de libération du piroxicam à partir des lots de microsphères dans le milieu acide.

Résultats de la libération de l’agent encapsulé à partir des µparticules obtenues: (effet de la composition) %Pa 600 t/m 1000 t/m EC T (m) Profiles de libération du piroxicam à partir des lots de microsphères dans le milieu acide. 22

Modélisation et mécanisme de libération Modèle d’Higuchi  : Diffusion Mt/Mi =KH(t)1/2 +a KH : est la constante de dissolution d’Higuchi. Modèle de Korsmeyer-Peppas  Mt/Mi =KK(t)n n : est un exposant relatif au type de libération n ≠0,5 n = 0,5 diffusion du type Fickien diffusion du type non-Fickien 23

Application des modèles d’Higuchi et Korsmeyer-Peppas N°Lot Modèle d’Higuchi Modèle de Korsmeyer-Peppas %PRXlibération Après 2 heures Moy ± sd (n=2) %mt/mi.= KH t0.5 + a r2 N KK(min-n) 1 y=1.75 x0.5 +12.47 0.990 0.26 0.0907 0.980 31.9 ± 1.2 2 y=6.11 x0.5 -2.40 0.991 0.63 0.0351 0.968 59.5 ± 0.5 3 0.994 0.65 0.0308 62.8 ± 1.6 4 0.0204 0.975 44.4 ± 0.8 5 0.995 0.66 0.0728 0.987 91.2 ± 1.8 6 0.56 0.1075 0.986 Total Ces résultats montrent que le mécanisme de libération est gouverné par la diffusion. Par ailleurs, les valeurs des exposants « n » du modèle de Korsmeyer-Peppas varient de 0,26 à 0,66, cela indique que la diffusion est du type non-fickien. Pour le lot 1 la valeur de n est inférieur de 0,5, donc le mécanisme de libération est quasi- Fickien. 24

Conclusion Dans cette partie du travail envisagé dans notre projet, nous avons pu élaborer de nouvelles formulations chargées de piroxicam et composées d’ethylcellulose et d’hydroxypropylméthylcellulose comme matrice par le procédé de microencapsulation par émulsion-évaporation de solvant. Les systèmes obtenus ont une taille variant entre 47µm à 92 µm et contenant jusqu’à 28% de matière active. Selon les conditions expérimentales, on remarque que la libération du PRX est favorisée par l’augmentation la vitesse d’agitation et le pourcentage en HPMC. En outre, l'utilisation de l’EC comme une matrice principale permet d’élaborer des formulations à libération prolongée. Les résultats montrent que la libération est gouvernée par la diffusion , résultat confirmé par les modèles d’Higuchi et de Korsmeyer-Peppas 25

Merci Pour votre aimable attention