CHU Henri MONDOR ASSISTANCE PUBLIQUE HÔPITAUX DE PARIS Le romiplostim (NPlate®) de Amgen: Pour une nouvelle approche dans la prise en charge du pupura thrombopénique immunologique (PTI) Bertrand Godeau, Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adultes Service de Médecine Interne CHU Henri Mondor, Créteil, France

Le PTI Maladie orpheline Thrombopénie isolée « périphérique » Complications hémorragiques (inconstantes) Evolution chronique chez l’adulte Mortalité < 2 % Mortalité > 10 % chez les rares malades réfractaires à la splénectomie

Physiopathologie du PTI d’après Stasi et al, Thromb Haemost 2008; 99:4-13

PTI: défaut de production ? TPO inadaptée Inhibition de la pousse mégacaryocytaire par autoAc Anomalies morphologiques Médullaires (para-apoptose) Total megacaryocytes Suppression of megakaryocyte production by IgG from ITP plasma

Traitements de premières lignes IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- anti-D +/- vinca alkaloids IVIg (1 to 2 g/kg) HDMP Dexamethasone Anti-D Prédnisone (Traitement court) ou DXM Pronostic vital en jeu Score hémorragique Sd hémorragique mineur

- Thrombopoietine + TPO Thrombopoïetine (TPO) Glycopeptide de 332 Acides aminés Synthétisée par le Foie + TPO - Masse mégacaryocytaire Nombre de plaquettes Congres d’Hématologie CNIT 19/03/2009

TPO recombinante Identique à la TPO endogène RhTPO Voie IV PEG-rHuMGDF Version tronquée pégylée et non glycosylée Voie sous-cutanée Congres d’Hématologie CNIT 19/03/2009

Anticorps neutralisants Injections de TPO recombinante Ac neutralisants Congres d’Hématologie CNIT 19/03/2009 Li J Blood 2001, 98,3241-48

TPO-r agonistes AMG 531 (Amgen ®) Eltrombopag (GSK®) Pas d’homologie Partie Fc ↑ la demi-vie de la molécule Voie sous-cutanée Dosage 1 µg/kg à 10 µg/kg Voie orale Dosage 50 ou 75 mg Pas d’homologie avec TPO endogène Congres d’Hématologie CNIT 19/03/2009

Romiplostim 1ers essais AMG 531 Congres d’Hématologie CNIT 19/03/2009 Bussel J, N Engl J Med 355;16,2006

Romiplostim Action Durable Kuter, Lancet 2008; 371:395-403 Réponse % Plaquettes> 50 G/L 87 % Plaquettes > 20 G/L 90 %du temps 67 % 50 % du temps 94 % Durée Plaquettes> 50G/L ≥ 10 semaines consécutives 78 % ≥ 25 semaines consécutives 54 % ≥ 52 semaines consécutives 35 % Abstract 402 ASH 2008 Kuter et al

Agonistes du récepteur de la TPO Sécurité d’emploi Fibrose médullaire réticulinique ? Thrombose ? Rebond de la thrombopénie à l’arrêt ?

TPO-r agonistes et PTI POUR CONTRE EBM Meilleur % de réponse qu’avec les autres Tt de seconde ligne Efficaces chez les splénectomisés Réponse soutenue tant que le Tt est administré Amélioration de la qualité de vie Bien toléré AMM CONTRE Traitement « de support » Rebond de la thrombopénie à l’arrêt ? Sécurité à long terme ? Coût

Mise sur le marché Romiplostim mise sur le Marché aux USA en Janvier 2009 Indication : Échec 1ere ligne de traitement (corticoïdes ou IgIV) AMM obtenue en Février 2009 en France, sortie en Mai 2009 ? 4000€/mois Indication : échec de la splénectomie ou Échec corticoïdes ou IgIV et contre-indication à la splénectomie Eltrombopag sortie en 2010 REVOLADE Congres d’Hématologie CNIT 19/03/2009

CoÛt de la prise en charge des patients atteints de Thrombopénie Immune (PTI) M Khellaf 1, L Eckert2, P Poitrinal3, C Francesconi 2, A Haddad3, L Riou-França2, R Deuson3, R Launois2, B Godeau1 (1) Service de Médecine Interne - Pr Godeau, Hôpital Henri Mondor, Créteil, FRANCE; (2) Economie de la Santé, Réseau d'Évaluation, Paris, FRANCE; (3) Laboratoire Amgen - Europe, Amgen, Paris, France. Centre de Référence des Cytopénies Auto Immunes de l’Adulte CHU Henri MONDOR, Créteil www.pti-ahai.fr

Résultats 57 Patients 27 patients (47%) Hospitalisés 12 Patients (21%) Coût global / an / patient= 7 294€ 27 patients (47%) Hospitalisés 12 Patients (21%) Hospitalisés + IgIV Sous groupe 1 Sous groupe 2 Caractéristiques des hospitalisations Durée d’hospitalisation, jours 12.3 ±29 Séjours ≥48h 23/27 Fréquence séjours par patient 2.1 Séjours <48h 8/27 3.5 Caractéristiques des hospitalisations Durée d’hospitalisation, jours 20 ±39 Séjours ≥48h 12/12 Fréquence séjours par patient 2.9 Séjours <48h 3/12 Fréquence par patient 4.3 Coût / an par patient = 15 334€ Coût / an par patient = 26 581€

Résultats 57 Patients 27 patients 12 Patients Hospitalisés Coût global/ patient = 7 294€ 27 patients Hospitalisés 12 Patients Hospitalisés + IgIV Sous groupe 1 Sous groupe 2 Part du cout % IgIV 33% Rituximab 14% Part du cout % IgIV 43% Rituximab 9% Coût par patient = 15 334€ Coût par patient = 26 581€

Don’t forget splenectomy ? To conclude, I’m convainced that splenectomy is still a good strategy for chronic severe ITP. I think that the developpment of new treatments such as TPO-r is a very good news for us and mainly for the patients but we must not forget old treatments. For developping countries, the cost of new treatments is to high and surgery remains a valuable treatments. Medical treatments appear also interesting for old patients or patients with severe co-morbidity in whom we can hesitate to propose surgery. In contrast, in young patients with severe ITP and who failed to respond to first line medical treatments and rituximab, I think that splenectomy remains indicated, particlularly if isotopic sudy shows splenic sequestration.

Don’t forget splenectomy ? - Elderly - Contra-indication to splenectomy - severe comorbidities - Liver sequestration on isotopic study - Reluctant ? TPO-r agonists To conclude, I’m convainced that splenectomy is still a good strategy for chronic severe ITP. I think that the developpment of new treatments such as TPO-r is a very good news for us and mainly for the patients but we must not forget old treatments. For developping countries, the cost of new treatments is to high and surgery remains a valuable treatments. Medical treatments appear also interesting for old patients or patients with severe co-morbidity in whom we can hesitate to propose surgery. In contrast, in young patients with severe ITP and who failed to respond to first line medical treatments and rituximab, I think that splenectomy remains indicated, particlularly if isotopic sudy shows splenic sequestration. - Young patients - Splenic or hepato/splenic sequestration on isotopic study Splenectomy

Septembre 2009

Plaquettes stables ≥ 30 G/L Options thérapeutiques au cours du PTI de l’adulte Diagnostic de PTI Plaquettes < 30 G/L Plaquettes stables ≥ 30 G/L Observation/surveillance Traitement initial Corticoïdes IgIV si gravité 12 mois Traitements d’urgence si saignement Corticoïdes IgIV si gravité Transfusion de plaquettes uniquement si pronostic vital en jeu Si échec ou rechute Danazol, ou Disulone, ou rituximab Splénectomie Attendre 12 mois avant la splénectomie Agonistes du récepteurs de la TPO possible à ce stade si contre-indication à la splénectomie Réessayer les Traitements en échecs avant la splénectomie Rituximab Agonistes du récepteur de la TPO Immunosuppresseurs en dernier recours

Autres indications potentielles des agonistes du récepteur de la TPO ? Thrombopénie et HCV Thrombopénie des hépatopathies Thrombopénie des syndromes myélodysplasiques Thrombopénie de sortie de greffe de moelle Thrombopénie des chimiothérapies