Dr. Abderrahim OUSSALAH CHU Brabois – Nancy CHU Mustapha – Alger Anti TNF-alpha dans les MICI Mecanismes d’action & Evidence Based Medicine Alger 19/12/2008 Dr. Abderrahim OUSSALAH CHU Brabois – Nancy CHU Mustapha – Alger

Il était une fois en 1995 … van Dullemen HM et al. Gastroenterology 1995;109:129-35.

13 ans plus tard … Anti-TNF α Immunosuppresseurs Corticoïdes 5-aminosalycilates Ils représentent le sommet de la pyramide thérapeutique des MICI.

Historique Description princeps 1975 [1] ; Glycoprotéine induite par l’endotoxine pouvant causer une nécrose hémorragique de sarcomes transplantés chez la souris [1] ; TNF humain  cloné en 1985 [2]. 1. Carswell EA et al. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72:3666–3670 ; 2. Pennica D et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:6060–6064.

Structure du TNFα Trimère de 51-kd ; 3 monomères de 17-kd ; Source : monocytes, macrophages, lymphocytes T [*] ; Gène codant  chromosome 6. * Smith RA et al. J Biol Chem 1987;262:6951–4.

Rôles du TNF Rôle clé dans l’initiation de la réponse de l’hôte à l’infection [1,2] ; Tuberculose  formation et maintien du granulome gigantocellulaire [3]. 1. Hehlgans T et al. Immunology 2005; 115: 1–20 2. Pfeff er K. Cytokine Growth Factor Rev 2003; 14: 185–91. 3. Wallis RS. Lancet Infect Dis. 2008;8:601-11.

Récepteurs : TNFR1 & TNFR2 Structure 55-kd (p55) 75-kd (p75) Expression Constitutive Inductible Affinité sTNF tmTNF Effets biologiques * Défense contre les infections Inhibition du signal inflammatoire induit par le TNF * Pfeffer K et al. Cell 1993;73:457-67. * Peschon JJ et al. J Immunol 1998;160:943-52.

(TNFα converting enzyme) Clivage (TNFα converting enzyme) sTNFα tmTNFα Fixation (TNFR) TNFα Lymphocyte T Monocytes Macrophage Cellule effectrice Cascade intracellulaire Réponses immunitaire et inflammatoire ; Croissance/mort cellulaire ; Développement cellulaire ; Oncogenèse ; Réponse au stress. NFκB Jun Kinase

TNFα dans les MICI

MacDonald TT et al. Clin Exp Immunol 1990;81:301-5

Les anti-TNF dans les MICI

Plan de l’exposé Caractéristiques et mécanismes d’action Efficacité des anti-TNFα dans les MICI Questions non résolues Association infliximab-thiopurines Immunogénicité Sécurité d’utilisation

Plan de l’exposé Caractéristiques et mécanismes d’action Efficacité des anti-TNFα dans les MICI Questions non résolues Association infliximab-thiopurines Immunogénicité Sécurité d’utilisation

Caractéristiques Infliximab Adalimumab Certolizumab Structure Chimérique IgG1 κ Humain PEG- IgG1 κ Fab’ Voie d’utilisation IV SC Ligands sTNF, tmTNF Neutralisation du sTNF [C] ↑ ++ +++ ? [C] ↓ Liaison tmTNF Neutralisation du tmTNF Suppression cytokines Apoptose - CDC ADCC CDC : complement-dependent cytotoxicity ; ADCC : antibody-dependent celular cytotoxicity ;

Mécanismes d’action

(TNFα converting enzyme) Neutralisation 1 Clivage (TNFα converting enzyme) ADCC CDC 2 sTNFα tmTNFα fixation TNFα Lymphocyte T Monocytes Macrophage Cellule effectrice Cascade intracellulaire NFκB Jun Kinase Altération de la signalisation cellulaire : Apoptose, suppression des cytokines 3 Anti-TNFα 1. Papadakis KA et al. Annu Rev Med 2000;51:289–298 ; 2. Scallon BJ et al. Cytokine 7 (1995) 251–259 ; 3. Mitoma H et al. Gastroenterology 2005;128 :376–392.

Cependant … Mécanismes d’action mal connus : Certolizumab efficace (apoptose ?) ; Anti-TNF efficaces dans la RCH (TH2-like). Evidences : essais cliniques et non pas preuves mécanistiques.

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Infliximab

L’infliximab est efficace dans la MC Induction Maintien rémission MC luminale TARGAN 1 ACCENT I 3 MC fistulisante PRESENT 2 ACCENT II 4 AMM 2000 (induction)/2003 (entretien) Remicade est indiqué dans : • le traitement de la maladie de Crohn active, sévère… • le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée … 1. Targan SR. et al. N Engl J Med 1997;337:1029-35 ; 2. Present DH et al. N Engl J Med. 1999;340:1398-405 ; 3. Hanauer SB et al. Lancet 2002; 359: 1541–49 ; 4. Sands BE et al. N Engl J Med 2004;350:876-85.

L’infliximab est efficace dans la RCH Induction Maintien rémission ACT 1 * ACT 2 * AMM 2006 Remicade est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel … * Rutgeerts P. et al. N Engl J Med 2005;353:2462-76.

Adalimumab

L’adalimumab est efficace dans la MC luminale Induction Maintien rémission CLASSIC I 1 CHARM 2 AMM 2007 Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur 1. Hanauer SB et al. Gastroenterology 2006;130:323–333. 2. Colombel JF et al. Gastroenterology 2007;132:52–65.

Absence d’essais contrôlés randomisés versus placebo Adalimumab dans la RCH Absence d’essais contrôlés randomisés versus placebo

Peyrin-Biroulet L et al. World J Gastroenterol 2007;13:2328-32

Suivi médian 42 semaines ; 46,2% 32,5% Suivi médian 42 semaines ; 32,5 % de bénéfice clinique sous adalimumab à 23 mois 46,2 % de colectomie. Oussalah A. et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:966-72.

Certolizumab pegol CDP870

Le certolizumab est efficace dans la MC luminale Induction Maintien rémission SCHREIBER 1 PRECISE I 2 PRECISE II 3 Pas d’AMM (ATU 3e ligne uniquement) 1. Schreiber S et al. Gastroenterology. 2005 Sep;129(3):807-18. 2. William J. Sandborn et al. N Engl J Med 2007;357:228-38 3. Schreiber S. et al. N Engl J Med 2007;357:239-50

Les anti-TNF dans la MC : Méta-analyse 21 ECR

Induction de la rémission à S4 NNT = 9 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Maintien de la rémission à S 20-30 NNT = 4 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Maintien de la rémission à S 20-30 NNT = 13 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Fermeture des fistules à S20-30 Risk difference Difference in effect : treatment minus placebo (CI 95%) Weight (%) 0.0 - 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 SCHREIBER 2007 (Precise 2) CERTO 10% (15-36%) 12 COLOMBEL 2007 (CHARM) ADA 20% (6-35%) 37 Anti-TNF Controls SANDS 2004 (ACCENT II) IFX 52 15% (3-27%) Total (Heterogeneity, P = 0.78) 100 16% (8-25%) Fermeture des fistules à S20-30 NNT = 6 Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

L’infliximab dans la RCH : Méta-analyse 7 ECR

Infliximab S0, S2, S6 > placebo Rémission clinique, RR = 3,2 Rémission endoscopique, RR = 1,88 Réponse clinique, RR = 1,99 Prévention de la on colectomie à 3 mois, RR = 0,44 S8 Lawson MM et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005112

Efficacité des anti-TNF : récapitulatif Infliximab Adalimumab Certolizumab MC luminale induction AMM ATU 3e ligne MC luminale entretien MC fistulisante induction NON - MC fistulisante entretien RCH induction absence d’essai contrôlé randomisé vs. placebo RCH entretien

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Maladie de Crohn Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ? Peut-on arrêter l’infliximab chez des patients avec une MC quiescente depuis plus de 6 mois ? L’infliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ? À compléter … voir mettre les pyramides !!

Maladie de Crohn Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ? Anti-TNF α immunosuppresseurs Corticoïdes 5-aminosalycilates STEP UP TOP DOWN À compléter … voir mettre les pyramides !!

Puis, infliximab on demand Traitement conventionnel Patients avec MC Infliximab S0, S2, S6 Puis, infliximab on demand Traitement conventionnel Patients avec MC CDAI > 200 S 26 : rémission sans CTC et sans résection intestinale S 52 : rémission sans CTC et sans résection intestinale D'Haens G et al. Lancet 2008;371:660-7

D'Haens G et al. Lancet 2008;371:660-7

Maladie de Crohn Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ? Peut-on arrêter l’infliximab chez des patients avec une MC quiescente depuis plus de 6 mois ? L’infliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ? À compléter … voir mettre les pyramides !!

Essai STORI - GETAID Factor Hazard ratio P-value Hemoglobin ≤ 14.5 Arrêt de l’infliximab chez des patients sous (IFX + AZA) > 1 an en rémission depuis plus de 6 mois. Objectif primaire = identification du sous-groupe de patients à faible risque de rechute. Factor Hazard ratio P-value Hemoglobin ≤ 14.5 4.68 0.0016 IFX trough levels < 2 mg/ml 2.94 0.0058 US CRP ≥ 5 3.79 0.0002 CDEIS ≥ 2 3.05 0.0007 Louis E. UEGW 2008. Abstract.

Maladie de Crohn Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ? Peut-on arrêter l’infliximab chez des patients avec une MC quiescentes depuis plus de 6 mois ? L’infliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ? À compléter … voir mettre les pyramides !!

Regueiro M. Gastroenterology (2008) In Press doi:10. 1053/j. gastro

RCH sévère Infliximab OU Ciclosporine ?

Rectocolite hémorragique sévère [1] RCH en poussée sévère (index de Seo2 > 150) Corticoïdes IV infliximab Placebo J 90 : Colectomie OU Mortalité J 3 : Fulminant colitis index3 > 8 J 5-7 : index de Seo2 > 150 CORTICORESISTANCE À compléter … voir mettre les pyramides !! 1. Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811/ 2. Seo M et al. Am J Gastroenterol. 1992 Aug;87(8):971-6. 3. Lindgren SC et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998 Oct;10(10):831-5.

P=0,017 ; Odds ratio = 4,9 Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811

71% 33% Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811

Etude cysif (GETAID) … en cours RCH sévère corticoresistante : randomisation Cyclosporine 2mg/kg/jour (IV) pendant 7 jours n = 50 IFX 5 mg/kg S0, S2 et S6 Jour 7 : rémission clinique Jour 98 : rémission clinique sans corticoïdes Néoral® 4 mg/kg/j Pendant 3 mois

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Thiopurines … warning ! Avantages de l’association AZA + IFX : Réduction de l’apparition des Anticorps Anti-IFX ; Réduction de la perte de réponse et des réaction d’intolérance. Cohorte CESAME [1] Surrisque de LMNH (incidence standardisée = 2,07) ; Association avec les thiopurines. 17 cas de Lymphomes T hépatospléniques [2-5] MC = 13 ; RCH = 3 ; PR = 1 ; Mortalité = 100% ; Thiopurines = 94% cas. 1. Beaugerie L et al. Gastroenterology 2008;134(Suppl 1):A116–7. 2. Mackey AC et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-7 ; 3. Zeidan A et al. Leuk Lymphoma 2007 ;48:1410-3 ; 4. Thayu M. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;0:220-2. 5. Shale M et al. Gut. 2008 Dec;57(12):1639-41

Stratégies « d’épargne des thiopurines » Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à l’IFX dans l’induction de la rémission ? Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à l’IFX pour le maintien de la rémission ? À compléter … voir mettre les pyramides !!

Stratégies d’épargne des thiopurines Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à l’IFX dans l’induction de la rémission ? Essai SONIC Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à l’IFX pour le maintien de la rémission ? À compléter … voir mettre les pyramides !!

Essai - SONIC Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Rémission sans corticoïdes à S26 Essai - SONIC Rémission sans corticoïdes à S26 Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Cicatrisation muqueuse endoscopique à S26 Essai - SONIC Cicatrisation muqueuse endoscopique à S26 Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Stratégies d’épargne des thiopurines Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à l’IFX dans l’induction de la rémission ? Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à l’IFX pour le maintien de la rémission ? Van Assche G. et al. À compléter … voir mettre les pyramides !!

Patients avec MC en rémission IFX + AZA > 6 mois IFX + AZA IFX + Placebo Deux objectifs primaires, proportion de patients (le long de l’étude) : Optimisation de la dose d’IFX Arrêt de l’IFX Van Assche G. Gastroenterology 2008;134:1861-8

Perte de réponse intolérance Van Assche G. Gastroenterology 2008;134:1861-8

Signification clinique des résultats ? Données à long terme ? (au-delà de 104 S). Van Assche G. Gastroenterology 2008;134:1861-8

ECR : comparer après induction par (AZA + IFX), Que peut-on retenir … ? Induction : IFX + AZA > IFX > AZA Maintien : IFX + AZA = IFX monothérapie À compléter … voir mettre les pyramides !! ECR : comparer après induction par (AZA + IFX), 3 bras : IFX, AZA, IFX+ AZA.

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Anticorps anti « Anti-TNF » Infliximab Adalimumab Certolizumab 6-61% 2,6-5% 12% Réduction de la concentration Réduction de l’efficacité 1,2 Hypersensibilité Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. N Engl J Med 2003;348:601–8 ; Humira (adalimumab). Abbott Park, IL: Abbott Laboratories; 2005 ; Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, et al. Gastroenterology 2003;124:917–24

Adalimumab  efficace dans la MC après perte de réponse ou intolérance à l’infliximab Induction de la rémission à S4 après intolérance ou perte de réponse à l’infliximab GAIN * * Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146:829-838.

Essai GAIN P = 0,001 P < 0,001 * Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146:829-838.

Plan de l’exposé Caractéristiques et mécanismes d’action Efficacité des anti-TNFα dans les MICI Questions non résolues Association infliximab-thiopurines Immunogénicité Sécurité d’utilisation (safety)

Non significatif Non significatif Non significatif Mortalité : P = 0,74 Cancers : P = 0,39 Infections sévères : P = 0,72 Non significatif Non significatif Non significatif Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Cependant … Population ECR = population générale MICI ? Délai de suivi trop courte pour la détection de certains effets secondaires (cancer). Tous les ECR  population occidentale avec une faible prévalence et incidence de tuberculose.

ECR Anti-TNF

Perspectives

Peyrin-Biroulet L. et al. Lancet 2008; 372: 67–81 cytokines Blocage LT Anti-adhésion Fact. Croiss. Peyrin-Biroulet L. et al. Lancet 2008; 372: 67–81

Anti-TNF précoce et indiscriminé Traitement agressif Anti-TNF précoce et indiscriminé Traitement « à la carte » Réservé : aux formes sévères

Outil pouvant prédire l’avenir des patients avec une MICI …

FUTUR …. Des thérapies encore plus ciblées : « le paradigme TNFR1 vs FUTUR … ? Des thérapies encore plus ciblées : « le paradigme TNFR1 vs. TNFR2 »

TNFR1 TNFR2 Expression des gènes NFκB INFLAMMATION PROCTECTION Cellule effectrice 1 Cellule effectrice 2 Cascade intracellulaire Cascade intracellulaire Expression des gènes NFκB INFLAMMATION PROCTECTION Kassiotis G et al. J Exp Med 2001;193:427–434 ; Kollias G et al. Curr Dir Autoimmun 2002;5:30–50 ; Owens T et al. Nat Med 2001;7:161–166 ; Locksley RM et al. Cell 2001;104:487–501 ; Aggarwal BB. Nat Rev Immunol. 2003;3:745–756.

IZI-06.1 Roland E. Kontermann et al. J Immunother. 2008 Apr;31(3):225-34

CONCLUSION

IFX, ADA et CTZ … efficaces dans l’induction et le maintien de la rémission MC. Seul l’infliximab est validé dans la RCH. Induction rémission MC : (IFX + AZA) > IFX > AZA ! Strategie therapeutique après 6 mois (IFX + AZA) chez de spatients Monothérapie IFX après 6 mois (IFX + AZA)  à définir ! Arrêt IFX en cas de MC quiescente = actuellement non recommandé ; Colite aiguë sévère : infliximab OU ciclosporine ? « Safety »  documentée en Europe et USA ; Qu’y a t-il après les anti TNF-α ? Nouvelles stratégies OU nouvelles pistes ?