Les anti-asthmatiques Traitement chronique et Traitement de la crise

Introduction Asthme = maladie inflammatoire chronique des bronches qui entraîne un bronchospasme aigu et une dyspnée Caractérisé par la survenue de crises Une des pathologies chroniques les plus communes En augmentation chez les enfants et les adultes jeunes Mortalité: 1500 à 2500 cas annuels en France Causes: réaction d’hypersensibilité à un allergène Infection respiratoire virale Hypersensibilité bronchique non-spécifique phrase imcomprehensible, Inflamm: principale caract Diapo 2: l'asthme ne touche pas que l'enfant. Il peut apparaitre dans la seconde partie de la vie. Il peut aussi être du à une hyperréactivité bronchique augmentée par divers facteurs (bronchite chronique, infection virale...) je supprimerais le paragraphe physiologie car c'est de la physiopathologie. Par ailleurs, vous ne parlez pas de l'inflammation. C'est beaucoup mieux expliqué dans la diapo 4. Je supprimerais aigue ou chronique à la notion d'insuffisance respiratoire car dans le langage courant on ne pense pas à l'asthme en premier lieu quand on les cite.

Signes cliniques Caractéristiques de la crise: dyspnée, oppression thoracique et sifflements, accès de toux Anxiété, agitation  asthme aigu Signes de gravité: cyanose, hypercapnie (sueurs), augmentation de la fréquence cardiaque  asthme aigu grave Classification de l’asthme: En fonction: DEP: débit expiratoire de pointe VEMS: volume expiratoire minimum par seconde Fréquences des crises Fréquence d’utilisation des béta-2 stimulants inhalés d’action brève Intermittent Persistant léger Persistant modéré Persistant sévère Dyspnee en évidence Signes de gravite: cyanose, hypercapnie (sueurs): signes d’hypoxie Hierarchie, Classement de l’asthme Crises a l’effort: cause

Physiopathologie Inflammation: œdème et infiltration de cellules inflammatoires Épaississement de la muqueuse Hypersécrétion de mucus, épais et visqueux entretien de la survenue de nouvelles crises Contraction des muscles lisses de la paroi des voies respiratoires Hyperactivité cholinergique Limitée par l’activation des R b2-adrénergiques provoque l’insuffisance respiratoire  Stratégie thérapeutique : Anti-inflammatoires Bronchodilatateurs Inflamm en premier Diapo 4: bien préciser d'emblée que la prise en charge de la maladie se fera impérativement sur les 2 aspects fondamentaux de celle-ci: bronchoconstriction qui entraine l'insuffisance respiratoire et l'inflammation qui provoque de nouvelles crises. Pour l'instant ce sont les beta2 et les corticoïdes qui sont de loin les plus utilisés dans la prise en charge de l'astme.

Les traitements anti-asthmatiques Corticoides inhalés Cromones - Antileukotriènes Montelukast - Éviction des allergènes Inflammation - Tonus bronchique Bronchodilatation bronchoconstriction    AC PDE AMPc Adénosine ACh  AMP ATP - - - Anticholinergiques muscariniques Agonistes b2-adrénergiques Theophylline Methylxanthines

Les agonistes b2-adrénergiques Mécanisme d’action: Relâchement du muscle lisse bronchique: action la mieux caractérisée Inhibition de la libération mastocytaire de substances broncho-constrictrices Augmentation du transport muco-ciliaire Tech inhalation: pas là (apres indic, CI) Pharmacocinetic: pour tout le monde Diapo 6: bien insister sur le fait qu'on privilégie au maximum l'inhalation pour éviter les effets secondaires. Cela permet par ailleurs d'associer dans la même forme galénique un corticoïde. Indiquer également qu'il y a des formes à action courte (salbutamol) et à action longue (salmeterol, bambuterol, formoterol). Cette action longue est lié au mode de fixation spécifique de ces molécules sur les récepteurs (grande chaîne latérale). Ces produits ont l'intérêt de permettre une diminution de la fréquence des inhalations mais ont l'incovénient d'avoir une délai d'action plus long non compatible avec le traitement de la crise. Ils sont mieux indiqués en préventif qu'en curatif.

Les agonistes b2-adrénergiques Salbutamol, Salmétérol, Terbutaline, Formoterol Pharmacocinétique Administration pulmonaire (aérosol-doseur avec ou sans chambre d’inhalation, nébuliseur) Action quasi-immédiate (5 min), durée d’action 4 à 8 h Résorption infime, taux plasmatiques négligeables => limitations des effets secondaires => association à un corticoïde dans la même forme galénique Administration orale: Formes à libération prolongée - durée d’action 4 à 6 h pour terbutaline LP, 24h pour bambutérol LP Formes injectables Administration IV,SC,IM: action en moins de 30 min durée d’action 4 à 8 h = Après passage systémique: conjugaison hépatique, élimination urinaire de produits actifs et inactifs Tech inhalation: pas là (apres indic, CI) Pharmacocinetic: pour tout le monde Diapo 6: bien insister sur le fait qu'on privilégie au maximum l'inhalation pour éviter les effets secondaires. Cela permet par ailleurs d'associer dans la même forme galénique un corticoïde. Indiquer également qu'il y a des formes à action courte (salbutamol) et à action longue (salmeterol, bambuterol, formoterol). Cette action longue est lié au mode de fixation spécifique de ces molécules sur les récepteurs (grande chaîne latérale). Ces produits ont l'intérêt de permettre une diminution de la fréquence des inhalations mais ont l'incovénient d'avoir une délai d'action plus long non compatible avec le traitement de la crise. Ils sont mieux indiqués en préventif qu'en curatif.

Les agonistes b2-adrénergiques Choix de la molécule en fonction du délais et de la durée d’action courte durée d’action (T½ de 2 à 3 h), rapidité d’action    salbutamol: Ventoline terbutaline: Bricanyl fénotérol: Berotec longue durée d’action (15h) (longue chaîne latérale lipophile) : long délai d’action: = préventifs salmétérol : Serevent bambutérol :Oxeol   délai plus court: formotérol : Foradil Tech inhalation: pas là (apres indic, CI) Pharmacocinetic: pour tout le monde Diapo 6: bien insister sur le fait qu'on privilégie au maximum l'inhalation pour éviter les effets secondaires. Cela permet par ailleurs d'associer dans la même forme galénique un corticoïde. Indiquer également qu'il y a des formes à action courte (salbutamol) et à action longue (salmeterol, bambuterol, formoterol). Cette action longue est lié au mode de fixation spécifique de ces molécules sur les récepteurs (grande chaîne latérale). Ces produits ont l'intérêt de permettre une diminution de la fréquence des inhalations mais ont l'incovénient d'avoir une délai d'action plus long non compatible avec le traitement de la crise. Ils sont mieux indiqués en préventif qu'en curatif.

Les agonistes b2-adrénergiques Indications: Traitement de l’asthme intermittent: b2 d’action brève inhalation à la demande < 1 fois par semaine Traitement de l’asthme persistant léger, modéré et sévère: Traitement de fond: formes orales ou b2 d’action prolongé en inhalation, en association avec un autre traitement de fond (corticoide, théophylline, cromone). Traitement des symptômes: b2 inhalé d’action brève - Traitement des crises d’asthme aigu grave: En ambulatoire: b2-adrénergiques (sc ou nébulisateur) + corticoïdes (IV) A l’hôpital: b2-adrénergiques injectables ( + corticoïdes + oxygène + anticholinergique) Inhala: ttt symptom asthme, ttt des exacerbations (chronique), tt asth effort

Les agonistes b2-adrénergiques Effets indésirables: Exceptionnels par voie inhalée: avantage majeure de cette voie Très rares avec les formes à libération prolongée: Plus fréquents avec les voies systémiques formes injectables: Nervosité, tremblements, céphalées, vertiges Palpitations, tachycardie (action cardiaque ou tachycardie réflexe à la VD) Crampes musculaires douloureuses Effets métaboliques: hypokaliémie, hyperglycémie Désensibilisation, en cas d’utilisation prolongée Contre-indications: (formes LP et injectables) IDM, Angor instable, insuffisance coronarienne Associations déconseillées: antihypertenseur b-bloquant Association possible avec précautions: anti-diabétiques et agoniste b injectable Desensibilisation Antihypertenseur à la place d’ antago beta Rares avec les formesLP: pas dans le vidal Notion de selectivite

Les Anticholinergiques Bromure d’ipatropium: Atrovent Bromure d’oxytropium: Tersigat Mécanisme d’action: Antagonisme des récepteurs muscariniques, prédominants au niveau des voies aériennes de gros calibre  efficaces sur la bronchoconstriction induite par des stimuli irritants  diminuent la sécrétion de mucus = non sélectifs de sous-types de récepteurs  limitation d’efficacité Pharmacocinétique: administration pulmonaire Résorption faible Excrétion urinaire ½ vie: 3.5 heures Effet maximum en 30 min avec une durée d’action de 5 h Indications: Traitement de fond de l’asthme persistant (+/-association) Traitement de la crise aiguë grave, en association Effets secondaires rares: bouche sèche et irritation pharyngée Grossesse: utilisation déconseillée au 1er trimestre Allaitement déconseillée

Les corticoïdes Molécules : béclométasone, dexaméthasone, budésonide. Mécanisme d’action:  médiateurs de l’inflammation (prostaglandines, leucotriènes) et inhibition de la production de cytokines Formes inhalés ou injectables (dans les formes sévères) Technique d’inhalation : aérosol-doseur avec ou sans chambre d’inhalation, inhalateur de poudre Devenir: dépend de la coordination pression/inhalation diskhaler : l’inspiration déclenche le départ de la poudre 80 % sur l’oropharynx 10 % sur le plastique 10 % sur les bronches 1 % passage systémique Métabolisme hépatique   ½ vie inférieure à la durée d’action Pas de meca d’acton, pas de cinetique Diapo 9: le devenir: je ne sais pas si vous avez intérêt à donner ces chiffres. En fait le devenir est fonction de la qualité de l'inhalation. Il faut impérativement que le patient coordonne la pression sur le flacon et l'inhalation ce qui est très difficile à faire d'où une perte énorme au niveau de la cavité buccale. Pour pallier ce handicap les labos ont créer des formes galéniques où c'est l'inspiration qui déclanche le départ du produit (diskhaler par exemple). Par ailleurs est ce la même chose pour les Beta2? on minimise considérablement les effets secondaires des corticoïdes avec la forme inhalée ce qui est très important chez l'enfant. Vous pourriez peut être présenter brièvement ces ES comme vous l'avez fait en indiquant justement qu'ils sont réduits au minimum avec la forme inhalée.

Les corticoïdes Effets indésirables : minimes avec la forme inhalée Locaux : raucité de la voix, candidose buccale ⇒ Prévention par rinçage de la bouche, chambre d’inhalation Systémiques : mal évalués < voie générale ostéoporose, retard de croissance (surveiller la courbe de croissance chez l’enfant sous traitement chronique) inhibition axe corticotrope possible si > 1500 µg/j adulte, 400 µg enfant Indications: Traitement de fond de l’asthme persistant (formes inhalées) (si utilisation de beta-stimulant plus de 1 fois par semaine) Traitement de la crise sévère (voie parentérale) Contre-indications: Ulcère gastro-duodénal évolutif non traité A éviter au premier trimestre de grossesse Traitement de la crise sévère (voie parentérale)

Les antileukotriènes Montelukast Anti-inflammatoire: Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes. leucotriènes: impliqués dans la bronchoconstriction, la secret ion de mucus et l’œdème de la paroi respiratoire Voie orale Pharmacocinétique: Résorption digestive rapide Métabolisme hépatique, élimination bilio-fécale Indications Traitement de fond de l’asthme persistant léger Traitement préventif de l’asthme d’effort Meca d’action: anti-inflamm majeur, puis le reste

Les methylxanthines Mécanisme d’action: Pharmacocinétique: Théophylline, Aminophylline (inj), Bamifylline Mécanisme d’action: Inhibition de la phosphosdiestérase IV, isoenzyme prédominante dans les cellules inflammatoires: AMPc = Bronchodilatateur et anti-inflammatoire à faible dose + renforcement de la contractilité du diaphragme, stimulation respiratoire Formes d’administration orale,rectale, injectable (rare) Pharmacocinétique: Biodisponibilité: 100% Forme à libération normale: pic sanguin en 1 à 2 heures Forme à libération prolongée: Cmax de 4 à 6 heures Métabolisme hépatique Faible marge thérapeutique : Concentration plasmatique corrélée à l’efficacité (8 à 20 mg/l) et à la toxicité (> 20 mg/l) IPDE: redire ce que ça signifie Indic: traitement symptom de l’asthme persistant (chronique), +BPCO Pas utilisé dans la crise

Les methylxanthines Théophylline, Aminophylline (inj), Bamifylline Effets secondaires:dose-dépendants (faible marge thérapeutique) Excitation, nervosité Tachycardie, nausées, vomissements Nombreuses interactions médicamenteuses CI: enfant de moins de 30 mois Indications: Traitement de fond de l’asthme persistant (+/- association) IPDE: redire ce que ça signifie Indic: traitement symptom de l’asthme persistant (chronique), +BPCO Pas utilisé dans la crise

Cromoglycate de sodium et Nedocromil « stabilisant des mastocytes » : Inhibition de la synthèse et de la libération des médiateurs de l’inflammation (bronchoconstricteurs, pro-inflammatoires,chimiotactiques) Utilisation locale (Nébulisateur-doseur, ou aérosol) ou orale Effets secondaires (mineurs, au site de dépôt): Irritation de la gorge, toux, sécheresse buccale Dermatose réversible Indications: de moins en moins utilisés depuis l’utilisation des corticoïdes par voie inhalée Traitement continu de l’asthme persistant léger Traitement préventif de l’asthme d’effort Lomudal, a ajouter Indications: Traitement continu AI de l’asthme persistant léger et Ttt prev de l’asthme d’effort Cromoglycate de sodium : Lomudal Nédocromil : Tilade

Stratégie thérapeutique Traitement préventif de l’asthme d’effort: Agoniste b2 d’action brève, Cromone ou antileukotriène Traitement de l’asthme intermittent Agoniste b2 d’action brève - En fonction des besoins, moins d’une fois par semaine Traitement de l’asthme persistant léger Traitement de fond: corticoïde inhalé, théophylline, cromone ou antileukotriène. Si nécessaire: Associer: Agoniste b2 d’action prolongé ou théophylline à libération prolongée Traitement des symptômes: b2 inhalé d’action brève Traitement de l’asthme persistant modéré Traitement de fond: corticoïde inhalé + Agoniste b2 d’action prolongé ou théophylline à libération prolongée Traitement de l’asthme persistant sévère Idem persistant léger + corticoïde oral au long cours

Stratégie thérapeutique Traitement des crises d’asthme aigu grave: En ambulatoire: b2-adrénergiques (nébulisateur ou SC) + corticoïdes (IV) A l’hôpital: b2-adrénergiques injectables + corticoïdes IV + oxygène + anticholinergique en nébulisation