Antibioprophylaxie et l’obésité Dr. Maya Hites Clinique des maladies infectieuses Hôpital Erasme BAPCOC- Atelier antibioprophylaxie en chirurgie 16 janvier, 2014

Introduction Obésité: index de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2 Déclarée « épidémie mondiale » en 2007 Belgique France Allemagne Hommes obèses 10.7% 16.1% 20.5% Femmes obèses 10.2% 17.6% 21.1% International Obesity Taskforce (www.iaso.org)

Introduction Le nombre de patients obèses, opérés sont en augmentation aussi: Chirurgie bariatrique aux USA:1 Autres chirurgies: +++ Buchwald and al. Obes Surg. 2009; 19: 1605-1611

Introduction L’obésité est un facteur de risque pour les complications infectieuses post-opératoires.1-6 Causes possibles: Dose inadéquate de l’’antibiotique utilisé pour prophylaxie Augmentation du temps opératoire ou de l’acte technique Diminution de l’oxygénation au niveau sous-cutané Augmentation du trauma tissulaire pendant l’intervention < rétraction tissulaire < tissu adipeux Réponse inflammatoire plus importante < excès tissu adipeux Plus de portage nasal du Staphylocoque aureus Altération de l’immunité due à l’obésité <  leptine Choban et al. Am Surg. 1995; 61: 1001-5. Canturk et al. Obes Res. 2003; 11: 769-75. Barie PS et al. Surg Clin North Am. 2005; 85: 1115-35. Dindo et al. Lancet. 2003; 361: 2032-5. Bamgbade and al. World J Surg. 2007; 31: 556-60. 6. Olsen MA et al. J Bone Joint Surg Am. 2008; 90: 62-69.

Introduction Doses standards: basées sur des études pharmacologiques (PK/PD) faites chez des patients non obèses

Introduction: La pharmacocinétique? Cmax (pic) Concentration sérique C’est l’étude de la concentration sérique du médicament au cours du temps AUC Cmin (vallée) Temps après injection Injection

Introduction: La pharmacodynamique? C’est l’effet du médicament en fonction de sa concentration

Introduction: paramètres PK/PD Cmax (pic) Concentration sérique -lactames: antibiotiques temps-dépendants (> CMI pendant % intervalle de temps) Glycopeptides: AUC/CMI > 400 Aminoglycosides: Cmax/CMI > 10 Les paramètres PK/PD décrivent la relation entre le dose administré d’une antibiotique et son efficacité, c’est à dire la destruction de la bactérie. Le paramètre PK/PD qui décrit mieux l’efficacité des b-lactams est le T> CMI. Le CMI est la concentration minimale nécessaire pour une antibiotique pour inhiber la croissance de la bactérie en question. Fluoroquinolones: AUC/CMI T> CMI CMI Cmin (vallée) Temps après injection Injection

Caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques Antibiotiques hydrophiles β-lactames Pénicillins Céphalosporines Carbapenems Glycopeptides Aminoglycosides Antibiotiques lipophiles Macrolides Fluoroquinolones Rifampicine Linézolide Tétracyclines Petit VD Elimination surtout rénale Concentration intra-cellulaire faible Grand VD Elimination surtout hépatique Concentration intra-cellulaire importante

Les changements PK possibles dus à l’obésité Absorption: ? Entérique: Diminuée par vidange gastrique retardée  Cmax diminué Intra-musculaire: Diminuée car injections dans le tissu adipeux?

Volume de distribution augmenté: Les changements PK possibles dus à l’obésité Volume de distribution augmenté:  de tissu adipeux  de masse maigre (20-40% de l’excès en poids) Liaison protéique diminuée/augmentée:  protéines circulantes: α1-acide glycoprotéine  cholestérol  triglycérides  acides gras libres Ces composants sériques déplacent ou empêchent les antibiotiques de se lier aux protéines sériques   de la fraction libre de l’antibiotique

Les changements PK possibles dus à l’obésité Métabolisme hépatique: ?  volume hépatique < infiltrats graisseux  risque de stéatose, hépatite, fibrose Augmentation clearance rénale: Non proportionnelle à l’augmentation en poids Du à:  débit cardiaque  volume sanguin total  perfusion sanguine régionale Mais,  dysfonction rénale (HTA, diabète)

Classification de l’obésité par l’OMS

WHO classification of obesity Limitations de l’IMC: ne distingue pas entre le tissu adipeux et la masse maigre! ne tiens pas compte du sexe ou la race!

Lean body weight (LBW): not validated in extremely obese (weight devoid of adipose tissue) patients Ideal body weight (IBW): all patients with the same height (weight a person should be receive the same dose! for lowest mortality) Total body weight (TBW): risk of overdosing in morbidly (actual body weight) obese patients (Fat >>Lean) Adjusted body weight (AjBW): IBW + (factor x (TBW – IBW))

VD: poids total est le meilleur descripteur du taille CL: mieux décrit par le masse maigre Aucun descripteur de taille seul décrit l’influence de la taille du corps sur le VD et la CL!

Plan β-lactames: Glycopeptides: Vancomycine Clindamycine Absorption Paramètres PK Liaison protéique Concentrations sériques et tissulaires Descripteurs de taille Efficacité clinique Glycopeptides: Vancomycine Clindamycine Fluoroquinolones Métronidazole Conclusions

Que nous montrent les études?

β-lactames: Absorption Absorption après administration PO des AB: pas d’étude Céfazoline SC vs. IM vs. IV Forse et al. Surgery. 1989. 106(4): 750-757.

β-lactames: paramètres PK Mann et al. Drug Intelligence Clin Phar. 1986; 20: 869-873. 2. Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): 1188-1192. 3. Toma et al. Anesth Analg. 2011; 113: 730-7. 4. Barbour et al. Int J Antimic ag. 2009; 34: 231-35.

β-lactames: Liaison protéique van Krallingen et al.: 20 patients obèses Liaison protéique de la céfazoline: saturable, avec médian de 79% (IQR: 74-82) = idem que patients non-obèses (groupe contrôle historique) van Kralingen et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67: 985-992.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Concentration sérique de Céfotiam Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): 1188-92)

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Céfazoline sérique Céfazoline tissulaire Edmiston et al. Surgery. 2004; 136: 738-47.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Céfoxitin sérique Céfoxitin tissulaire Patients Obèses: 2g IV céfoxitin Patients non-obèses: 1g IV céfoxitin Toma et al. Anesth Analg. 2011; 113: 730-7.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Céfamandole: Etude PK chez 11 patients morbidement obèses Mann et al. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy. 1986; 20: 869-873.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires muscle t. adipeux Céfuroxime sérique et tissulaire Barbour et al. Int J Antimicrob Ag. 2009; 34: 231-35.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Tissu adipeux Céfazoline (césarienne): 2g IV Myometre et sérique Pevzner et al. Obstetrics and Gynecology. 2011; 117(4): 877-82.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Ho et al.: Etude PK de céfazoline chez patients obèses: Pour patients avec IMC > 50 kg/m2: Probabilité d’atteindre 8 μg/ml (breakpoint clinique pour BGN) > 90% si 2g IV ou 3g IV Pas de mesure de la fraction libre (calculée)  2g IV permet d’atteindre des concentrations sériques adéquates pdt 3.4 H pour toute IMC Ho et al. Surgical infections. 2012; 13 (1): 33-37.

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Observed cefazolin concentrations (median ± IQR) in morbidly obese [black symbols and line, n = 7 for plot (a), n = 8 for plots (b) and (c)] and non-obese (grey symbols and line, n = 7) patients. (a) Subcutaneous ISF cefazolin. (b) Unbound plasma cefazolin. (c) Total plasma cefazolin. Observed cefazolin concentrations (median ± IQR) in morbidly obese [black symbols and line, n = 7 for plot (a), n = 8 for plots (b) and (c)] and non-obese (grey symbols and line, n = 7) patients. Brill M J E et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;jac.dkt444 © The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com

β-lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Probability of target attainment (PTA) at four different MIC values 120, 180 and 240 min after a 2 g cefazolin iv dose in 5000 morbidly obese and 5000 non-obese Monte Carlo-simulated patients. (a) PTA of unbound cefazolin concentrations in the subcutaneous ISF. (b) PTA of unbound plasma cefazolin concentrations. Probability of target attainment (PTA) at four different MIC values 120, 180 and 240 min after a 2 g cefazolin iv dose in 5000 morbidly obese and 5000 non-obese Monte Carlo-simulated patients. Brill M J E et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;jac.dkt444 © The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com

β-lactames: Descripteurs de taille Céfotiam Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): 1188-92)

β-lactames: Descripteurs de taille Céfazoline van Kralingen et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67: 985-992.

β-lactames: Descripteurs de taille Céfazoline pour césarienne Pevzner et al. Obstet Gynec. 2011. 117(4): 877-82.

β-lactames: Descripteurs de taille MAIS…. Ho et al:. Etude PK sur céfazoline1 Stitely et al.: Etude PK sur céfazoline2 (césarienne) Pas de corrélation entre concentrations sériques ou tissulaires et les descripteurs de taille Ho et al. Surgical infections. 2012; 13 (1): 33-37. Stitely et al.Surg Infect. 2013; 14(5): 455-459

β-lactames: Efficacité clinique 2 études randomisées, contrôlées: Céfazoline vs. Placebo (chir. bariatrique)1 Ampicillin-sulbactam vs. Placebo (mastéctomie)2 Infections du site opératoire Infections urinaires et respiratoires post-opératoires Infections du site opératoire Pories et al. 1981 Golluoglu et al. 2013

β-lactames: Efficacité clinique 2g Céfazoline vs. 1g Céfazoline (contrôle historique) Taux d’infection post-opératoire P=0.03 Concentrations sériques Forse et al. Surgery. 1989: 106(4): 750-6.

β-lactames: Efficacité clinique Etude rétrospective: Incidence des infections post-opératoires chez patients obèses (N= 55): groupe A (1g IV) vs groupe B (2g IV) Céfazoline Pas de différence entre 2 groupes! Mehta et al. Annals of Pharmacotherapy. 1995. 29: 935-936

β-lactames: Efficacité clinique Etude PK de 2g Céfazoline pour césarienne, en fct° de l’IMC: 2/25 patients avec des infections post-opératoires 2 patients avec IMC > 30 kg/m2 Les 2 patients: concentrations tissulaires inferieures à 4 ug/g (breakpoint clinique pour BGN) à la fermeture. Pevzner et al. Obstet Gynec. 2011. 117(4): 877-82.

β-lactames: Efficacité clinique Stitely et al. Etude randomisée, double aveugle: 2g IV vs. 4g IV chez patients obèses (> 35 kg/m2) nécessitant une césarienne: 100% des concentrations sériques et tissulaires > 4 μg/g (breakpoint clinique des BGN) Concentrations sériques et tissulaires >> si 4 g IV au lieu de 2g IV Stitely et al.Surg Infect. 2013; 14(5): 455-459

Céfazoline 3g pour patients qui pèsent > 120kg Avis des experts

β-lactames: Aztréonam PK chez 10 patients aux Soins intensifs après 2g bolus 1 patient obèse: AUC plus bas que les 9 autres VD augmenté CL augmentée => Patient obèse = Seul patient qui n’a pas atteint des concentrations sériques adéquates Boccazzi et al. JAC, 1989; 23: 401-407

Glycopeptides: Vancomycine Volume de distribution Augmenté chez patients obèses Mieux corrélé avec poids total que poids idéal  Poids total pour dose de charge Grande molécule hydrophile qui distribue bien dans composant hydrique du corps. Clearance surtout par filtration glomérulaire. Blouin 1982 Moffett Clinical Pediatrics 2011; 50 (3): 442-446

Glycopeptides: Vancomycine Clearance rénale de la vancomycine chez des sujets obèses 2.5 x plus importante que chez patients non obèses Bonne corrélation entre poids total et la clearance de la vancomycine chez les patients sévèrement obèses avec fonction rénale normale Blouin 1982 Grace and al. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1305-1310

Glycopeptides: Dose de Vancomycine > 20-25 mg/kg car si < 20 mg/kg, probabilité d’atteindre AUC/CMI > 400 est très faible1-3 Temps avant la chirurgie: Non-obèses: 120 minutes Obèses: > 120 minutes car: Maximum 1g Vanco/ H Si patient pèse 140 kg  3500 mg Vanco à administrer comme dose de prophylaxie Croes et al. Ann Pharmacother. 2011; 45: 1313-1314. Reynolds et al. Am J Health Syst Pharm. 2012; 69: 944-55. Aubron et al. Ann Pharmacother. 45: 1193-98.

Autres antibiotiques

Métronidazole Effet de l’IMC sur l’efficacité de 2g Métronidazole à 0h et 48h sur vaginite bactérienne: Cohort de 738 femmes enceintes QUID du Métronidazole pour prophylaxie chirurgicale? Efficacité identique pour toutes les IMC différentes Efficacité identique pour toutes les IMC différentes. Mastrobattista et al. Am J Perinatol. 2008; 25: 233-237.

Fluoroquinolones Moxifloxacine: PK de moxifloxacin chez 12 patients morbidement obèses vs. contrôle historique Concentrations sériques: comparables Concentrations dans le tissu SC adipeux: bcp plus bas chez les patients morbidement obèses Kees et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2330-2335.

Fluoroquinolones Levofloxacine: Cas clinique H de 179 kg a reçu 750 mg x 2/jour vs. 750 mg/ jour  AUC x 2 d’une population non obèse  Est-ce que dose administrée de levofloxacine doit être différente? Luque et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1653-1654.

Fluoroquinolones Ciprofloxacine: 400 mg IV: 17 obèses vs. 11 non obèses1  Poids corporel ajusté avec un coefficient de 0.45 permet de normaliser la VD, et ensuite calculer les doses à administrer 800 mg IV x 2/ jour:2,3 efficacité clinique et microbiologique, chez patients morbidement obèses Allard et al. Clin Pharmacol Therapeut. 1993; 54: 368-373. Caldwell et al. Ann Pharmacother 1994; 28: 806. Utrup TR et al. Ann Pharmacother 2010; 44: 1660-1664.

Fluoroquinolones 2.85 mg/kg (poids total) IV: 12 obèses vs. 12 non obèses:4 AUC bcp plus importante chez individu obèse Concentrations tissulaires: idem 1. Hollenstein et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 354-358

Clindamycine Peu d’information Des doses jusqu’à 1200 mg/6h ont déjà été administrées (pour traiter des infections) Efficacité moindre pour traiter une cellulite chez patient morbidement obèse si dose de < 10 mg/kg/24H en 3 doses Halilovic et al. J Infect. 2012; 65: 128-134.

Conclusions Peu d’études PK des antibiotiques sont effectuées chez les patients obèses Peu d’études PK des antibiotiques étudient la fraction libre des antibiotiques La PK des antibiotiques semble être altérée chez les patients obèses: Concentrations sériques/ tissulaires plus basses VD augmenté CL augmentée

Conclusions Puisque: les CMI des bactéries ont tendance à augmenter avec le temps, et les concentrations sériques et tissulaires des antibiotiques semblent être plus basses chez patients obèses pour une même dose administrée  Doses plus importantes sont probablement nécessaires chez patients obèses

Conclusions Quelques recommandations: Céphalosporines: Céfazoline <120 kg: 2g >120kg: 3g Aztréonam: augmentation de la dose, mais par combien? Vancomycine: dose basée sur le poids total 20-25 mg/kg Ciprofloxacine: 2.85 mg/kg? (basé sur poids total) Clindamycine: > 600 mg?

Merci pour votre attention!

Autres antibiotiques Base for adjustment Antibiotics No ajustement Moxifloxacine Linezolid (but lower serum concentrations, high MIC!!) Tigecycline AjBW = IBW + 0.45 x (TBW-IBW) Ciprofloxacine TBW Daptomycin No information Azithromycine Clindamycine Doxycycline Sulfamides Metronidazole

Autres β-lactames: Piperacillin-tazobactam (TZP) 2 cas cliniques: 167 kg, BMI 50 kg/m2; TZP 3.375g q4h 220 kg, BMI 55 kg/m² Newman Ann Pharmacother 2007; 41, 1734-1739 Deman J Antimicrob Chemother 2012

Autres β-lactames: Piperacillin-tazobactam (TZP) 14 patients > 120kg Obèse Non obèse VD (L) 33,4 ± 14.0 21.8 ± 5.1 CL TZP (L/h) 13.7 ± 5.2 8.6 ± 3.01  Doses plus importantes: 6.75g q8h infusées sur 4h? Cheatham. Int J Antimicrob Agents 2012)

Autres β-lactames: Ertapenem 1g atteint des concentrations sériques plus basses chez sujets obèses que non obèses: BMI: 18-25 BMI: 30-40 BMI: > 40

Introduction PK des antibiotiques pourra être altérée chez les patients obèses: Δ Absorption Δ Volume de distribution (VD) Δ Métabolisme Δ Clearance (CL)