Traitement des néphropathies lupiques en 2010 Pr Eric DAUGAS Hôpital Bichat Université Paris 7 INSERM U699

Types d’atteinte rénale 1. Néphropathies glomérulaires +++ 2. Néphropathie interstitielle 3. Néphropathies vasculaires

Prévalence # 40% > 50% = III ou IV Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

Néphropathie lupique sévère avant 1970 Survie à 5 ans = 25%! Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973

Mortalité: Cohorte Eurolupus 1990-2000 Importance de l’atteinte rénale Cervera R Medicine 2003; 82; 299

Déterminants du pronostic rénal CLINIQUE Diagnostic tardif => dépistage++++ Age début: > 55 ans ou enfance, ↑ créatininémie, Nb critères ARA, Race noire Réponse initiale au tt: rémission Rechutes…. BIOLOGIE : Anémie, Thrombopénie,↓ C4, anti DNA

Amélioration du pronostic : diagnostic précoce ou traitement? FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435

Traitement des glomérulonéphrites prolifératives actives ISN/RPS 2003: III ou IV A +/-C +/-V

Mortalité à long terme => toxicité Lupus 28.9% Infections 28.9% Thromboses 26.7% Cancers 6.7% Autres 26.6% Cervera et al, Ann Med Interne, 2002

Aménorrhée Boumpas et al Ann Int Med 1993

Objectifs néphrologiques du traitement Rémission rapide Prévenir les rechutes Limiter la toxicité Prévenir l’insuffisance rénale chronique Réduire la mortalité

Schéma princeps = Donadio puis « NIH »

CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdes pour prévention des rechutes Pas de différence à 6 mois Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Donadio NEJM 1978

CYC IV + Stéroïdes? Différence après 6 ans Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

Référence = CYC IV + Stéroïdes Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S MP Boumpas Lancet 1992; 340:741

Entretien Réduction risque de rechute avec CY-L Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Boumpas Lancet 1992; 340:741

Affinement 1 Supprimer le cyclophosphamide en entretien

Entretien Contreras NEJMed 2004; 350: 971

Entretien Contreras NEJMed 2004; 350: 971

MAINTAIN F Houssiau; ACR octobre 2009 Supériorité du mycophénolate mofétil sur l’azathioprine pour le maintien de la rémission des néphropathies lupiques prolifératives? Etude randomisée, ouverte. 105 patients la plupart caucasiens. Tous avaient une néphropathie proliférative de classe III, IV ou Vc ou d traitée selon le schéma Euro-Lupus. Les patients étaient ensuite randomisés pour recevoir soit l’azathioprine à la dose de 2 mg/kg ou le MMF à la dose de 2 g/j à la semaine 12 pour une période totale de 60 mois. L’objectif principal était le temps écoulé jusqu’à la 1ère rechute rénale. Vingt-quatre patients sont sortis d’étude essentiellement pour un souhait de grossesse (n = 10, 2 du groupe AZA et 8 du groupe MMF) ou pour toxicité (5 du groupe AZA et 2 du groupe MMF). Une poussée rénale a été observée chez 13 patients du groupe AZA et 9 du groupe MMF.

Affinement 2 Réduire le cyclophosphamide

EUROLUPUS Entretien = AZA – 2 ans 85% caucasiens CYC = 500 mg – 750 mg/m2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g Entretien = AZA – 2 ans Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

EUROLUPUS

EUROLUPUS

Affinement 3 Supprimer le cyclophosphamide: L’azathioprine?

Azathioprine en induction? CY-L relais Stéroïdes PO seulement AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Stéroïdes IV et PO faible AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

Azathioprine en induction? Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

Affinement 4 Supprimer le cyclophosphamide: Le MMF?

MMF en induction GINZLER et al. NEJM 2005;353:2219- 56% Africans Americans Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d NR = 34% NR = 50%

MMF en induction GINZLER et al. NEJM 2005;353:2219- Analyse en intention de traiter p = 0.009 % 37/71 p = NS p = 0.005 21/69 21/71 16/71 17/69 4/69

Aspreva Lupus Management Study INDUCTION 6 months 370 patients MMF CYC Réponse 56.2% 53% Arrêt pour intolérance 24 13 Arrêt pour infection 12 4 Décès 9 5 MMF Response? R1 Randomise CYC Appel G JASN 2009, 20: 1103-

Aspreva Lupus Management Study MMF AZA Response? CYC Randomise Exit study Re-randomise MAINTENANCE Up to 3 years INDUCTION 6 months Yes No R1 R2 Maintain

Utilisation du Rituximab au cours du Lupus Systémique

LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo 144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil) traitement en première intention d’une 1ère poussée ou d’une rechute Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB) Rituximab en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle répétées à 6 mois Objectif principal = %RC ou RP à 1 an

Mars 2009 LUNAR trial did not meet its primary endpoint of significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response. A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan. leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm).

Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité En plus des stéroïdes « Eurolupus » + entretien Si facteur de gravité « NIH » + entretien Si CYC non souhaité: alternative = MMF + stéroïdes en attaque 3e intention Rituximab en attaque, en entretien? ++++ traitements associés dont HCQ

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