Université Point Carré - Nancy1 Faculté de Médecine de Nancy Mémoire de Diplôme d’Etudes Supérieures d’Hépato-Gastro-Enterologie INCIDENCE of and IMPACT of MEDICATIONS on COLECTOMY in NEWLY DIAGNOSED COLITIS in the ERA of BIOLOGICS Inflamm Bowel Dis (In press) Le 15 Octobre 2011 Nicolas Williet

« COLECTOMIE » dans la RCH COLOPROTECTOMIE TOTALE avec anastomose iléoanale et réservoir en J GUERISON ? CAG compliquée ou réfractaire à la ciclosporine POCHITE : + de 40% RCH réfractaire (modérée à sévère) 85% de satisfaits1 indications: selon les recommandations de l’ECCO2 Dysplasie et/ou cancer colorectal 1Waljee AK, Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):794-9 2Travis, J Crohns Colitis 2008;2:24-62, (European Crohn Colitis Organization)

HISTORIQUE du TRAITEMENT MEDICAL dans la RCH 1Corticoïdes 2Azathioprine 35-ASA 4Ciclosporine 5Methotrexate 6Infliximab ACT -1 et -2 1955 1966 à 1974 1980 à 1987 1994 2000 à 2005 AVANT l’ère des biothérapies 1Truelove, Br Med J 1955;2:1041-8. 2Jewell, Br Med J 1974;4:627-30 3Schroeder, N Engl J Med 1987;317:1625-9 4Lichtiger, N Engl J Med 1994;330:1841-5 5Oren , Gastroenterology. 1996 May;110(5):1416-21 6Rutgeerts, N Engl J Med 2005;353:2462-76 A l’ère des biothérapies

AVANT L’ERE des BIOTHERAPIES ~ 30 % de colectomie à moyen terme dans les études de population1 Cohorte de Gustavsson2 ++ (Centre de référence ) ( 1975 – 1982 – corticothérapie IV ± 5-ASA d’entretien) 64 % 49 % 29 % - Formes sévères - Formes modérées - Formes légères 46 % 9 % 3 % à 3 mois à 10 ans D’autres centres de référence et des essais cliniques - Taux similaires (CAG – ciclosporine3-4 ) 1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5 2Gustavsson, Am J Gastroenterol 2007;102:2513-9 3Turner, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10 4Arts, Inflamm Bowel Dis 2004;10:73-8

A L’ERE des BIOTHERAPIES Données disponibles dans les formes sévères de RCH - Peu dans les formes légères à modérées (n’ayant jamais reçu d’anti-TNF) 10 à 36 % de colectomie1 - dans les essais cliniques, les centres de référence, et les cohortes de population - RCH traitées par infliximab 1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5

A L’ERE des BIOTHERAPIES Essais ACT–1 et –2 taux de colectomie à un an était plus faible sous infliximab1 Haut niveau de preuve mais taux à court-terme (1 an) - Récente Méta-analyse d’essai randomisés2 : confirme cette impression Impact des autres médicaments ? Aucune donnée à ce jour, dans la RCH Sauf pour corticoïdes et/ou ciclosporine3 (formes sévères) 1Sandborn WJ, Gastroenterology 2009;137:1250-60; quiz 1520 2Huang X, Eur J Clin Pharmacol 2011 Aug;67(8):759-66. Jun 21 3Turner D, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10

OBJECTIFS de L’ETUDE Objectif principal : Objectif secondaire : rapporter, pour la première fois dans la RCH, à l’ère des biothérapies  incidence cumulée de colectomie - à long-terme - Formes légères à sévères - Cohorte MICI de Nancy1 Objectif secondaire :  Impact des traitements d’entretien ? (5-ASA, immunomodulateurs et anti-TNF) 1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6

ETUDE : cohorte de Nancy Population d’étude : Etude observationnelle Population de centre de référence (CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy) 151 patients avec RCH - nouvellement diagnostiqués entre janvier 2000 et septembre 2008 Recueil prospectif jusqu’à janvier 2010 - des données démographiques - des dates des interventions chirurgicales - dates d’introduction et de fin de chaque médicament - dossiers électroniques

ETUDE : cohorte de Nancy Analyses statistiques (1): Définitions : Variables quantitatives : exprimées en médiane et percentile (IQR25ème-75ème) Les proportions : % avec IC95 % Evénement « colectomie » :en probabilité cumulée de survie sans événement Exclusion des patients ayant un suivi inférieur à 12 mois

ETUDE : cohorte de Nancy Analyses statistiques (2): Facteurs prédictifs de colectomie Analyses univariées (log rang test): - variables continues: analyse dichotomique (seuil/ROC) - Pour chaque médicament : 1) analyse dichotomique « exposés/non exposés » 2) analyse ROC seuil de durée de traitement sauf pour les corticoïdes et la ciclosporine P < 0,1 Analyse multivariée (Modèle de Cox) - p < 0,05 : statistiquement significatif

ETUDE : cohorte de Nancy Résultats : Caractéristiques des 151 patients avec RCH Médiane IQR [25ème-75ème] Durée de la maladie (mois) 26 13 – 53 Age à l’inclusion (ans) 35 25 – 44 Age au diagnostic (ans) 32 22 – 43 Antécédents familiaux de MICI 7 3 – 11 % IC 95 % Genre masculin 50 42,3 – 58,4 Classification de Montréal E1 (rectite) 12 6,38 – 16,9 E2 (colite gauche) 33 25,2 – 40,6 E3 (colite étendue) 55 47,3 – 63,6 Médicaments utilisés jusqu’à colectomie ou jusqu’à la date des dernières nouvelles chez ceux n’ayant pas été opérés 5-ASA oral et local 72 64,3 – 79,1 Corticoïdes 65,1 – 80,0 Azathioprine 49 41 – 57,6 Methotrexate 3,1 – 11,6 Anti-TNF 30 23,0 – 37,9 Ciclosporine 9 4,1 – 13,3

ETUDE : cohorte de Nancy Résultats : Incidence de colectomie Médiane de suivi : 58 mois 14 % (21/151) furent colectomisés Les probabilités cumulées étaient de 1,3 % (0,9 %) à 1 an 13,5 % (3,2 %) à 5 ans 38,2 % (14,5 %) à 10 ans

ETUDE : cohorte de Nancy Résultats : Incidence cumulée d’utilisation de chaque médicament, à 1, 5 et 10 ans 1 an 5 ans 10 ans 5-ASA oral 43,4 % (±4,3 %) 68,1 % (±4,3 %) 100 % (±0 %) Corticoïdes 42,8 % (±4,2%) 75 % (±4,0 %) 78,1 % (±4,1 %) Methotrexate 0 % (±0,0 %) 8,8 % (±2,7 %) 15,1 % (±5,1 %) Azathioprine 21,3 % (±3,4 %) 48,9 % (±4,7 %) 71,1 % (±9,3 %) Ciclosporine 1,4 % (±0,9 %) 11,5 % (±3,0 %) 14,6 % (±4,3 %) Infliximab 6 % (±1,9 %) 29,0 % (±4,4 %) 50,3 % (±6,3 %) Adalimumab __ 8,3 % (±2,8 %) 33,3 % (±9,2 %)

ETUDE : cohorte de Nancy

en analyse multivariée ETUDE : cohorte de Nancy Facteurs associés à la colectomie Critères/Covariables Valeur de p en analyse univariée OR IC 95 %, OR en analyse multivariée Durée de la maladie (mois) 0,57 __ Age à l’inclusion (ans) 0,67 Age au diagnostic (ans) 0,58 Genre masculin 0,23 Extension de la maladie E1 (rectite isolée) 0,09 E2 (colite gauche) 0,69 E3 (colite étendue) 0,13 Traitement médical avant colectomie Mésalazine locale 0,08 Mésalazine orale 0,26 Mésalazine O+L 0,12 Corticoïdes Thiopurines 0,99 Méthotrexate 0,51 Anti-TNF 0,95 Ciclosporine < 0,0001 40,41 10,75 à 11,13 0,002 Pas de seuil significatif en termes de durée d’exposition pour les 5-ASA, l’azathioprine et les Anti-TNF pas d’analyse correpondante possible pour le Methotrrexate (n=13) Analyse univariée « exposé/non exposé » pour chaque médicament

ETUDE : cohorte de Nancy Discussion : Proportion non négligeable de colectomie Centre de référence mais comprenant des formes légères et modérées - 70 % n’ont pas eu recours aux biothérapies - 50 % de colite étendue Stratégie « step-up » utilisée dans notre centre Aucun médicament n’est associé à une diminution du taux de colectomie - Sauf la ciclosporine (sous groupe de patients très sévères) - Inversement, chez les Crohns : impact des thiopurines et des anti-TNF1 1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6

ETUDE : cohorte de Nancy Discussion : Limites Données manquantes sur des facteurs associés à la colectomie Tabagisme1, score d’activité clinique, la cicatrisation muqueuse2, la CRP3 Evolution de la prise en charge de la RCH : biais de période ? - Limité par l’ajustement de propension et l’analyse de la durée d’exposition des traitements Observance des 5-ASA et de l’azathioprine : inconnue 1Beaujerie L, Am J Gastroenterol 2001;96:2113-6 2Froslie KF, Gastroenterology 2007;133:412-22 3Henriksen M, Gut 2008;57:1518-23

ETUDE : cohorte de Nancy Discussion : Points forts Taux élevés de patients traités par 5-ASA et/ou Azathioprine Durée des traitements d’entretien : connue Evaluation représentative possible de l’impact de la durée d’exposition aux 5-ASA, l’azathioprine et les anti-TNF

CONCLUSIONS (1) Notre étude : - Nouvelles données rétrospectives sur une population de centre 13 % de colectomie à 5 ans Aucun impact à moyen terme des 5-ASA, de l’Azathioprine et des anti-TNF Evolution des taux de colectomie à l’ère des biothérapies ? - ACT 1 et 2: Manque de données à moyen et long terme - Globalement : 30 à 60 % à court et long terme Manque de données chez les formes légères de RCH Pas d’impact évident des immunosuppresseurs, à long terme

CONCLUSIONS (2) Attendre les résultats à moyen terme des essais ACT -1 et -2 ? Impact des stratégies d’intensification de traitement ?

MERCI Recours à la colectomie et impact des traitements dans la rectocolite hémorragique à l’ère des biothérapies Le 15 Octobre 2011 Pr. Laurent Peyrin-Biroulet (Président du jury ) Pr. Marc-André Bigard (Juge)