LES FACTEURS MODIFIANT LA REPONSE PHARMACOLOGIQUE Université Ferhat Abbas Sétif Faculté de Médecine Département de Pharmacie LES FACTEURS MODIFIANT LA REPONSE PHARMACOLOGIQUE Dr. Guergouri F.Z

Introduction La réponse aux médicaments est variable d’un individu à l’autre, à la fois en terme d’efficacité ou de tolérance. Cette variabilité est due à des différences d’ordre pharmacocinétique et pharmacodynamique

Facteurs de variabilité de la réponse pharmacologique Facteurs liés Facteurs liés Autres facteurs au sujet au médicament

I-Facteurs liés au sujets Facteurs génétiques Etats physiologiques : Age Sexe Corpulence Grossesse Etats pathologiques : Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Insuffisance cardiaque Hypersensibilités Hyposensibilités Observance

Facteurs génétiques Le polymorphisme génétique se voit essentiellement lors de l’étape du métabolisme. Exemple : polymorphisme d’acétylation de l’isoniazide.

Dès l’introduction en thérapeutique de l’INH, comme antituberculeux, on a constaté des différences d’efficacité et la survenue des effets secondaires. Ce médicament est inactivé par acétylation sous l’influence d’une acétyltransférase hépatique ou intestinale. L’étude de la capacité d’acétylation de l’isoniazide dans une large population (mesure des concentrations plasmatiques de ce médicament, 6 heures après la prise d’une dose de 9,8 mg/Kg) a montré une distribution bimodale.   -Chez certains (groupe 1), les Cp sont basses (de 0 à 2 µg/ml) ; ce sont les acétyleurs rapides : AR -Chez d’autres (groupe 2), les Cp sont plus élevées (de 3 à 8 µ g/ml) : ce sont les acétyleurs lents (ou faibles) : AL

Cette différence quantitative des concentrations chez les deux groupes a été expliquée par l’existence d’un polymorphisme génétique de l’acétyltransférase, cette enzyme est sous la dépendance de deux gènes autosomiques : -L’un est récessif, chez les acétyleurs lents et il est homozygote : rr -L’autre est dominant, chez les acétyleurs rapides et il est soit homozygote (RR), soit hétérozygote (Rr). Les acétyleurs lents présentent des accidents neurologiques (neuropathies périphériques) par accumulation de la molécule mère. Ces accidents peuvent être corrigés par la prise simultanée de la pyridoxine (vitamine B6). Les acétyleurs rapides présentent une atteinte hépatique due à l’accumulation des métabolites (N-acétyl-hydrazide).

Etats physiologiques L'âge : Il doit être pris en compte à chaque prescription médicamenteuse. La prudence est de rigueur aux extrêmes de l’âge (nouveau né, enfant, sujet âgé). Exemple : NNé : l’immaturité de l’équipement enzymatique conduit à un ralentissement de l’activité métabolique. Sujet âgé : diminution de la fonction rénale : diminution de la clairance rénale des médicaments nécessitant souvent une adaptation posologique.

les nouveau-nés présentent une sensibilité accrue du centre respiratoire à la morphine, même une dose plus faible de morphine suffit pour provoquer une paralysie respiratoire. Les  patients âgés présentent une sensibilité accrue du SNC aux benzodiazépines, ces derniers produits provoquent chez eux plus d’effets indésirables (effets sédatifs) que chez une population jeune. Il semble, que cette sensibilité est due à une différence au niveau des récepteurs aux BDZ.  

Etats physiologiques Le Sexe : Les femmes paraissent plus sensibles aux effets secondaires (taille inferieure, masse graisseuse plus importante, milieu hormonal différent).

Etats physiologiques La Corpulence : Le volume de distribution varie avec : - poids, - taille - rapport graisse/masse maigre. Chez l’obèse les médicaments très liposolubles peuvent être stockés dans la masse graisseuse, obligeant à une modification de posologie.

Etats pathologiques Insuffisance rénale : Influence sur la distribution : Hypoalbuminémie par perte urinaire des protéines. Influence sur l’excrétion rénale : Dans l’insuffisance rénale la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire sont largement diminuées. Pour les médicaments à élimination rénale prépondérante: abaissement de leur clairance rénale et augmentation de leur temps de demi-vie.

Etats pathologiques Insuffisance hépatique : Au cours de l’insuffisance hépatique, deux paramètres se trouvent modifiés : -Le flux sanguin hépatique - L’activité enzymatique

Influence sur le flux sanguin hépatique : Etats pathologiques Influence sur le flux sanguin hépatique : Pathologie Influence sur le débit sanguin hépatique Conséquences Cirrhose hépatique Diminué -Diminution de la clairance hépatique des médicaments. - propranolol, pentazocine. Hépatites virales Augmenté Augmentation de la clairance hépatique.

Etats pathologiques Influence sur la fixation protéique : Hypoalbuminémie par diminution de la synthèse des protéines qui entraine une augmentation de la fraction libre de certains médicaments. Influence sur le métabolisme : L’altération de l’activité enzymatique diminue le métabolisme hépatique des médicaments qui entraine une augmentation des concentrations plasmatiques avec risque de toxicité. Influence sur l’excrétion biliaire : La cholestase est à l’origine de la diminution de l’excrétion biliaire des médicaments exemple : ampicilline, pénicilline.

Les hypersensibilités Réaction Idiosyncrasique Réaction immunoallergique

Les hypersensibilités Réaction Idiosyncrasique : Réaction anormale au médicament, inattendue, imprévisible. Inexpliquée, résultant d’une prédisposition particulière d’ordre génétique du sujet. Exemple : déficit en G6PD ; anémie hémolytique suite à l’administration d’agents oxydants (primaquine, quinine)

Les hypersensibilités Réaction immunoallergique : Mécanisme immunitaire Nécessité d’un contact sensibilisant préalable. Symptomatologie clinique polymorphe allant de la simple urticaire au choc anaphylactique. Exemple : pénicilline, sulfamides, salicylés…

Les hyposensibilités Tolérance : Propriété que possède un organisme de supporter sans présenter de symptômes, des doses habituellement nocives d’une substance déterminée. Types : Tolérance Innée ou constitutionnelle : rare chez l’homme Le lapin possède une enzyme estérase que ne possède pas l’homme : résistance du lagomorphe à des doses toxique de l’atropine. Tolérance acquise (accoutumance) : décroissance progressive de l’effet lors d’une administration chronique de certains médicaments d’où la nécessité d’augmenter les doses afin de compenser la perte de leur efficacité. Exemples : Analgésiques opioïdes, benzodiazépines

Effet diminué : tolérance

Les hyposensibilités la tachyphylaxie Lorsque l'effet obtenu décroît progressivement au cours d'administrations successives et rapprochées, on dit qu'il y a tachyphylaxie. La tachyphylaxie évoque la libération et l'épuisement progressif des réserves d'un produit endogène actif, libéré sous l'effet du médicament. C'est le cas, par exemple, de l'éphédrine qui libère des catécholamines.

Effet diminué : tachyphylaxie

La pharmacodépendance : L’OMS définie comme l’usage répété, compulsif, d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage). Types : La dépendance physique : ou syndrome de sevrage ou d'abstinence, caractérisée par l'apparition de symptômes physiques parfois extrêmement marqués et généralement opposés à ceux que donnait le produit arrêté. Exemple : la morphine donne un myosis, son arrêt après utilisation prolongée et à doses élevées donne une mydriase. La dépendance psychique : appelée aussi assuétude, qui est le désir ou le besoin impérieux de continuer à prendre le médicament ou la drogue pour retrouver les sensations qu'il donne. Exemples: Les analgésiques opioïdes, les barbituriques et les benzodiazépines

Observance Défaut de coopération, non respect du rythme des prises ou de la dose prescrite.

II- Facteurs liés au médicament Horaire d’administration « chronopharmacologie » Un grand nombre de fonctions physiologiques présentent des variations périodiques d'activité : température corporelle, sécrétion surrénale, menstruation... Ces variations peuvent modifier : -La pharmacocinétique des médicaments -La sensibilité des tissus cibles (pharmacodynamie). En conséquence, certains traitements sont plus actifs et/ou mieux tolérés selon le moment de leur administration. Exemples : Variations de la sensibilité des organes sexuels féminins aux effets des oestrogènes et des progestatifs selon le stade du cycle menstruel. Les corticoïdes Certains anticancéreux

II. Facteurs liés au médicament Formulation galénique : Forme LP ou à libération immédiate, excipients. Mode et voie d’administration : Voie orale Associations médicamenteuses : Interaction Médicamenteuse d’ordre pharmacocinétique ou pharmacodynamique.

III- Autres facteurs Alimentation : Tabagisme. IMAO et fromages : accès hypertensif « effet fromage » Tabagisme. Facteurs Environnementaux : conditions climatiques. Exemple : tétracycline : médicament photosensibilisant

Implications cliniques Réponse au médicament Effet recherché (efficacité) Effets indésirables (doses thérapeutiques) Toxicité (doses non thérapeutiques) Echec thérapeutique (tolérance)

Implications cliniques Lorsque les sources de variabilités pharmacologiques sont bien établies et que leurs implications cliniques sont significatives, des recommandations de prescription sont établies. Elles aboutissent à des précautions d’emploi, des mises en garde ou même des contre-indications de prescription spécifique à chaque médicament et que l’on retrouve dans les RCP. Il est plus que nécessaire de connaitre et tenir compte des facteurs faisant varier l’activité des médicaments afin d’optimiser l’acte de dispensation.

MERCI DE VOTRE ATTENTION