Les pyo qui résistent à tout… Rémy Gauzit Réanimation St Jean Hôtel-Dieu, Paris V

Histoire hélas presque banale Homme 66 ans Hépatite B ancienne sous Zeffix ACFA (Cordarone, AVK, Seloken) Tabac 60 PA, sevré depuis 6 ans BPCO modérée Fractures traumatiques de côtes G avec hémothorax J7 : 39°C + Rx P image base G,  coupôle D Pipera-tazo/amikacine J14 : dyspnée + image lobes moyen et inf droits - LBA (BGN et CG+ au direct) - mise sous imipénème, vancomycine - détresse respiratoire post LBA - passage en réanimation.

Pseudomonas sp Pourquoi avoir choisi cette association comme traitement probabiliste ? 14 jours d’hospitalisation Echec après 7 j de pipéra-tazo/AMK Imipénème Pseudomonas sp Acinetobacter sp Entérobactéries sécréteur d’une BLSE Vancomycine : colonisation nasale à SARM Pipéra-tazo R

Conséquences ATB inadequate Kollef Chest 1999 2000 pts de réanimation 655 pts infectés (commun. ou nosoc) 25.8 % reçoivent ATB inadéquate

Bactériémies et ATB inadequate Mortalité % On voit que la différence de mortalité est d'autant plus grande que le score Apache II est plsu élevé. APACHE Valles Chest 2003

Suite du séjour en réanimation Aggravation respiratoire : IOT, FiO2 100 %, DV, essai de NO (non répondeur), curarisation J16 résultats du LBA : 106 K. pneumoniae sensible à tout Imipénème poursuivi (1g x 3) : patient gravissime Stop vancomycine J16-J30 : stabilisation sans amélioration franche J20 : LBA  négatif J23 : arrêt imipénème (9 j de traitement)

Suite du séjour en réanimation - nouvelle dégradation gazométrique isolée - température en plateau 38-38°5 - Rx P inchangée - GB stable entre 15 000 et 18 000/mm3 - LBA  P. aeruginosa ATBgramme en cours

Quelle antibiothérapie pour le P.aeruginosa isolé à J28 Monothérapie ? Association ? Durée prévisible ?

Association AB : tendance actuelle Élargissement du spectre Synergie Prévention de l ’émergence de mutants résistants Diminution toxicité

Association AB : tendance actuelle La monothérapie est une alternative valide dans le traitement probabiliste des infections graves à condition d’utiliser une molécule à large spectre Méta-analyse -lactamines vs -lactamines/aminosides Paul BMJ 2004 Le but d’une association est de limiter le nombre d’ATB empiriques inadaptées Le terrain n’est pas forcément un obstacle, même chez l’immunodéprimé On peut (il faut ?) discuter une association si état de choc ou forte suspicion de P.aeruginosa

Intérêt d’une association Recherche d’une forte bactéricidie initale sur P. aeruginosa Recherche d’une forte bactéricidie initale pour  inoculum CMI “bonnes” in vitro sont souvent plus élevées in vivo si inoculum important (> 105 cfu/ml)  de l’émergence de mutants résistants présents au sein de l’inoculum  AUC “globale” en terme de bactéricidie Restaure l’activité de la -lactamines temps dép. associée à l’AB concentration dep.

Aminosides ou ciprofloxacine ? - bactéricidie rapide conc. dépendante - absence de recroissance secondaire - moindre risque de résistance que ciprofloxacine (50 à 60 % R) Quel aminoside ? Tobramycine : le plus actif spectre idem AMK (60-70 % S) Quelle -lactamine ?

Facteurs de risque de résistance et AB antérieure Quelle -lactamine ? Facteurs de risque de résistance et AB antérieure Pyo noso imipénème-R : - (OR) : imipénème 5, vanco 1.8, pipéra/tazo 2.4, aminoside 2.2 - (OR) : durée hosp 1.1, séjour en USI 3.2 Pyo-R dans hémoc après une première exposition : - (OR) : cefta 11, pipera 4.4, imipénème 2.7 - (OR) : monothérapie 2.5 Pyo pipéra-R : - (OR) : pipéra/tazo 6.8, imipénème 2.4, aminoside 2.2, vanco 1.9, C3G 2.4 Pyo pipéra-R dans PAVM - (OR) : fluoroquinolones 4.6 - (OR) : Mac Cabe 2/3 5.6, Apache II 0.8 par point Harris CID 2002, Boffi El Amari CID 2001 Harris AAC 2002, Trouillet AAC 2002

Ceftazidime + tobramycine Optimisation de la prescription Pharmacocinétique en réanimation Sepsis, choc, dysfonction du T. digestif, ventilation mécanique, Ins. rénale, dysfonction hépatique, oedèmes, fixation protéique, interactions médicamenteuses, induction enzymatique… Variabilité et risque de sous dosage +++ Augmentation Vd (x 2 à 4) = Cmax diminuée Demie-vie (x 2 à 3) = Crésiduelle augmentée

Comment administrer un aminoside ? Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente)  pic/CMI = 8 à 10 Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

Aminosides : relation Cmax/CMI - guérison clinique % 100 90 80 70 Taux de guérison clinique 60 50 40 30 20 10 Cmax/CMI 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 12 12 Moore JID 1987

Probabilité de réponse thérapeutique en fonction du premier Cmax/CMI . Kashuba AAC; 1999; 43: 623

Comment administrer un aminoside ? Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente)  pic/CMI = 8 à 10 Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA) Risque +++ de mutants-R  pic/CMI = 8 à 10 EPA (temps entre le moment ou Cser devient inférieure à la CMI et la recroissance bactérienne) 2 à 4 h in vitro, x 2 à 10 in vivo Monodose : meilleur efficacité moins de toxicité rénale/auditive  Monodose + posologie élevée - tobramycine 5 à 6 mg/kg (pic 20/25 mg/l) - AMK 15 à 20 mg/kg (pic 40/60 mg/l)

Comment administrer la ceftazidime ? Bactéricidie T-dépendante  C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps (C résiduelle ≥ 4 à 8 x CMI)

Comment administrer la ceftazidime ?

Comment administrer la ceftazidime ? Bactéricidie T-dépendante  C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps (C résiduelle ≥ 4 à 8 x CMI) Dose de charge de 2 g Injection discontinue ou perfusion continue ? Equivalence clinique et Pk/Pd entre 2 g/8 h vs 4 g/24 h C res = C plat = 25 à 30 mg/l - Si CMI à 2 ou à 4 mg/l  posologie OK - Si CMI à 8 mg/l  seuls 6 g/24 h permettent d’atteindre C plat = 40 mg/l = 5 x CMI Importance du dosage sérique

Quelle durée de l’association? Quand inoculum < 105 cfu/ml : - le risque de sélection de mutants R est écarté - ET la -lactamine est devenue pleinement active  Arrêt aminoside (ciprofloxacine) au 3éme-5ème jour Sauf : site de l’infection difficile d’accès terrain immunodéprimé ?

LBA : microbiologie J20 J28 2 souches Ticar/Pipé S Tazo Cefta Céfépime Germe Stérile P aeruginosa 2 souches Ticar/Pipé S Tazo Cefta Céfépime I Imipéneme R Tobra Amiklin Cipro Coli Fosfo

Durée de traitement ? Pour P. aeruginosa : aucun argument pour suivre la tendance actuelle à réduire la durée de traitement Chastre. JAMA 2003 198 PAVM traitées 8 j vs 204 traitées15 j Antibiothérapie probabiliste adéquate Pas de différence : - mortalité, rechutes, nombre de jours sans VM - nombre de jours sans défaillance viscérale - durée de séjour en réanimation - MAIS… BGN non fermentants dont P. aeruginosa - mortalité identique - plus d’échecs (rechutes surinfection) 40.6 % vs 25.4 % avec 8 j de traitement

Suite de l’histoire… Pas d’amélioration - subfébrile, GB 18 000 mm3, FiO2 ≥ 0.8 Biopsie pulmonaire : - fibrose aiguë, mise sous corticoides PCR CMV positive sur la biopsie : - mise sous Cymévan ( même si argument non formel, mais patient mis sous corticoides…) Nouvelle fibroscopie avec LBA

LBA : microbiologie J20 J28 J36 2 souches 1 souche Ticar/Pipé S R Tazo Germe Stérile P. aeruginosa 2 souches 1 souche Ticar/Pipé S R Tazo Cefta céfépime I Imipéneme Tobra Amiklin Cipro Coli Fosfo

J36 : P. aeruginosa très résistant (production probable d’une metallo beta lactamase) - Tobra-S (CMI ?) - Cipro-S !!! résistance le plus souvent croisée CMI ? Ça ne va sûrement pas durer ! - Coli-S Traitement : - tobramycine + ciprofloxacine - risque +++ d’apparition de résistance à la cipro

Comment administrer la ciprofloxacine ? Bactéricidie concentration-dépendante EPA modéré Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10

Pharmacodynamie et bactériémie à P. aeruginosa Aminoside  Ciprofloxacine o Zelenitsky JAC2003

Comment administrer la ciprofloxacine ? Bactéricidie concentration-dépendante EPA modéré Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10 Avec la posologie maximale de 400 mg/8h IV, il faut que la CMI du P.aeruginosa soit < 0,25 mg/l pour atteindre ces objectifs (CMI 50% = 0,25/CMI 90% = 2 mg/l) Association indispensable

LBA : microbiologie J20 J28 J36 J44 2 souches 1 souche Ticar/Pipé S R Germe Stérile P. aeruginosa 2 souches 1 souche Ticar/Pipé S R Tazo Cefta céfépime I Imipéneme Tobra Amiklin Cipro Coli Fosfo

Traitement d’un P. aeruginosa multi-R ? Ceftazidime en perfusion continue :  des doses avec dosage sérique > 70-80 mg/l (convulsions) + AMK + fosfomycine/rifampicine Associations de plusieurs -lactamines Tobramycine + imipénème synergie in vitro malgré résistance à l’un des 2 ATB Colistine + rifamp synergie in vitro (Acinetobacter) Colistine + ceftazidime Aérosol ultrasonique : colistine, AMK ?

La colistine Sulfate de colistine - inhalation, oral, topique - CMI Sulfonate de colistine - parentérale, inhalation Mise sur le marché > 50 ans  pas de « régulation » - pas de dose standardisée - données pharmacologiques et Pk ? - pas d’études comparatives - pas d’analyse des échecs… « les données existantes ne permettent aucune conclusion sûre… » Li Lancet Infect Dis 2006

La colistine Problème : pic très différent à 30 et 60 min élimination rénale  Sulfonate de colistine  hydrolyse élimination rénale   colistine  élimination non rénale Risque +++ de sélection de mutants résistants avec -  très importante des CMI - alors que persistance sur les disques de zones d’inhibition sur les résistances acquises  ne pas utiliser la mesure du diamètre  mesure « systématique » de la CMI (Etest possible) Li Lancet Infect Dis 2006

Comment administrer la colistine ? Correspondance des doses 1MUI = 80 mg de sulfonate = 29.6 mg de colistine base 1 mg de sulfonate = 12 500 UI = 0.37 mg de colistine base  attention +++ à l’analyse de la littérature Posologie recommandée Sulfonate Vidal 500 000 UI/kg/j 280 mg/j EU 1-2 MUI x 3/j  pour 70 kg 240-480 mg USA 2.5-5 mg/kg/j coli base 400-800 mg Pas de toxicité > en utilisant les posologies USA Edherington J Cyst Fibros 2006 Al-Aloul Pediat Pulmonol 2005

Comment administrer la colistine ? Linden CID 2006 - PAVM à P. aeruginosa A. baumanii résistant à tout - colistine IV : 5 études publiées depuis 1999 - colistine base 2.5 à 5 mg/kg/j en 2-3 inj - durée moyenne de traitement : 12.5 j Evolution favorable 25 à 62 % - altération fonction rénale 8 à 36 % (fonction rénale initiale N) - neurotoxicité très rare 58 % Aérosol : le plus svt adjuvant du traitement IV Data trop peu nombreux pour conclure à un bénéfice Rapport mdc « utile »/mdc aérosolisé ?

Comment administrer la pipér /tazo? Comment administrer l’imipénème? Bactéricidie temps (conc) dépendante avec EPA (2h), peu d ’effet inoculum  1g toutes les 8h Comment administrer la pipér /tazo? Bactéricidie temps-dépendante, effet inoculum, pas d ’EPA  4g toutes les 6h minimum Comment administrer le céfépime? Bactéricidie temps (conc) dépendante, EPA, peu effet inoculum  2g toutes les 8h