Intérêts et limites de l’utilisation des sels en galénique NEL Déborah RENAUD Marine

Introduction Galénique: art de la mise en forme médicaments Sel: Formation générale: - acide + base = sel + H2O. Le PA est soit un acide (on forme un sel d’acide) soit une base (sel de base). - acide (PA) + métal alcalin (ex: Na)= sel+H20 En arrivant dans le sang, les sels sont dissociés: ainsi ils ne peuvent avoir qu’un rôle dans l’ABSORPTION

Plan I- Sels hydrosolubles A) Pénicilline de sodium B) chlorhydrate de tétracycline/chlorhydrate, sulfate de morphine II- Sels liposolubles A) pénicilline de procaïne B) stéarate d’érythromycine

I- sels hydrosolubles Généralement sels minéraux Surtout utilisés pour les solutions injectables Des liaisons non covalentes de suite attaquées par l’eau

I- A) pénicilline de sodium Formation: RCOOH (acide pKa=5) + soude (NaOH (base))=COO- Na+ - Solubilisation immédiate RCOONa+ H2O =RCOO- + Na+ + OH- donne une solution alcaline (pH=10) - Solubilité: environ 25 mg dans 1 mL d’eau

1-A) Pénicilline de sodium Avantages: VOIE PARENTERALE - absorption très rapide lors d’injections IM de solutions aqueuses: - Étude chez le cheval: des concentrations plasmatiques de 0.5 μg/mL en 6h soit seulement 2 fois plus de temps qu’en IV. VOIE ORALE Sel de potassium et sodium seuls administrables VOIE ORALE (beaucoup moins utilisée) La pénicilline est rapidement hydrolysée dans le contenu acide de l’estomac ( biodisponibilité de15 à 30% pour un animal a jeun et ça diminue si l’animal a mangé). Elle est détruite par: - les pénicillases des bactéries intestinales - l’acidité gastrique: réaction acide base classique donc stabilisation de la molécule par les sels qui permet une administration par voie orale

I- A) Pénicilline de sodium LIMITES: VOIE PARENTERALE Solution plutôt basique donc attention aux douleurs en injection IM VOIE ORALE - Attention aux pénicillines de potassium qui peuvent provoquer une hyperkaliémie - Surtout: sels hydrosolubles très instables en milieu acide donc très rarement utilisés par voie orale

II- B) chlorhydrate de tétracycline Antibiotique, antibactérien  formation Formule Chimique : tétracycline + HCl = chlorhydrate de tétracycline Aspect Poudre microcristalline jaune

II- B) chlorhydrate de tétracycline Avantages Absorption digestive Limites Sa solution aqueuse perd son activité peu à peu lorsque le pH devient inférieur à 2 parce que le sel s’hydrolyse partiellement avec formation de précipité Absorption incomplète par le tube digestif (75%). Sel réduit par le lait, le calcium, le magnésium, l'hydroxyde d'aluminium et le fer. Mode d’administration orale, intraveineuse, oculaire

I-B chlorhydrate de morphine, sulfate de morphine Formation : Morphine en solution hydroalcoolique (eau+éthanol) +HCl =C17H20ClNO3, 3H2O chlorhydrate de morphine ou +H2SO4 =C34H40N2O10S, 5H2O sulfate de morphine (Le sulfate à la particularité d'être un pentahydrate incluant deux molécules de morphine) Aspect poudre cristalline blanche (aiguilles incolores, ou masses cubiques également possibles pour le chlorhydrate)

I-B chlorhydrate de morphine, sulfate de morphine Avantages -Utilisation facilitée et absorption rapide dans les formes injectables du chlorhydrate de morphine -Absorption facilitée dans les formes non injectables (donc absorption intestinale facilitée) de sulfate de morphine Limites Solution aqueuse obtenue très acide (pH de 1 à 3) Mode d’administration -La morphine par voie orale : Elle peut se présenter sous forme de comprimés ou de gélules à libération immédiate ou prolongée de sulfate de morphine (forme retard). -La morphine par voie parentérale : sous forme de chlorhydrate de morphine, en divisant les doses par 2 (car pas de premier passage hépatique de la morphine dans ce cas), utilisée surtout en IV et sous cutané

I- Finalement Large gamme administration: aliment, eau de boisson, IV . Cependant attention car ils sont facilement détruits dans le milieu acide de l’estomac sels alcalinisants: lactate de sodium à 1,9 % (isotonique), par voie IV, sert à lutter contre l'acidose Absorption très rapide sur administration par voie IM: concentration plasmatique du PA en « pic » attention tolérance pH et IM: ex: acide fort + base faible donne un sel acide. Attention aux injections douloureuses en IM.

II- Sels liposolubles Souvent des sels organiques Peu à pas solubles dans l’eau: donnent des suspensions aqueuses Des liaisons plus fortes que pour les sels minéraux, donc l’eau attaque plus difficilement la liaison Absorption ralentie lors d’administration par voie parentérale

II- A) pénicilline de procaïne Formation: pénicilline + procaïne = pénicilline de procaïne Solution plutôt acide (pH=5) Solubilité: 4 mg pour un mL d’eau

II- A) pénicilline de procaïne Avantages: VOIE PARENTERALE : Surtout utilisé pour les injections en IM Solubilisation très lente en milieu aqueux : absorption ralentie lors d’injection en IM de suspensions aqueuses. Libère lentement de la pénicilline G et de la procaïne, qui est hydrolysée la concentration plasmatique est plus faible mais plus soutenue dans le temps Limites - attention injection en IM douloureuse à cause du pH acide

II- B) Stéarate d’érythromicine Lactobionate et glucoheptonate: sels par voie IV) Stéarate: per os. Avantages: VOIE ORALE: (forme galénique: comprimés ou suspension orale) - Érythromycine= base dégradable (monoG) ( car base inactivée en milieu acide): biodisponibilité de 40%. - stéarate d’érythromycine est PLUS STABLE POUR VOIE ORALE. Il se dissocie en partie au niveau de l’intestin grêle en base à activité antibiotique et en stéarate. Une fois la barrière intestinale franchie, le sel libère l’érythromycine A - Sels MASQUENT L’AMERTUME (sous forme de base goût amer, gout insipide sous forme de sels)

II- Finalement Permettent l’absorption par voie orale car moins facilement détruits dans le milieu acide de l’estomac Absorption ralentie lors d’administration par voie IM: concentration du PA plus basse mais plus prolongée De même attention sensibilité au pH

CONCLUSION Sel hydrosoluble - peu utilisé par voie orale solubilisation plus importante Sel liposoluble - facilite la voie orale en évitant les attaques acides de l’estomac - formation d’amas dans un milieu aqueux: solubilisation progressive

conclusion Pénicilline de sodium: un pic de la concentration plasmatique en pénicilline G Pénicilline de procaïne: concentrations plus basses mais plus soutenues