Actualités infections HPV Professeur Thierry MAY Nancy, le 12 septembre 2017

Un contexte difficile pour les vaccins HPV

Couverture vaccinale HPV schéma complet (2 doses) à 16 ans (données 2016, DCIR) 32 19 23 28 22 34 26 26 30 17 Grand Est : 24 % Ile de France : 15 %

Dans cette très grande cohorte de 2 256 716 jeunes filles affiliées au régime général de l’assurance maladie, âgées de 13 à 16 ans, suivies de 2008 à 2013, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation globale du risque de survenue d’une MAI chez celles ayant été remboursées d’au moins une dose de vaccin anti-HPV comparativement aux non vaccinées. Ce résultat global est en accord avec les données actuelles de la littérature concernant l’association entre la vaccination anti-HPV et le risque de MAIs. Pour 2 des 14 événements étudiées, les MICI et le SGB, une association significative avec la vaccination anti-HPV a été mise en évidence.

La survenue d’effets secondaires après l’administration des vaccins HPV se produit plusieurs mois voire un an ou plus après l’injection. Ce délai d’apparition rend plus difficile de faire le lien avec le vaccin HPV. Au Japon, plus de 1200 filles ont été considérées comme des « cas graves » et les cas de plusieurs autres patientes sont encore enregistrés chaque jour. Nous estimons à plus de 100 000 les cas non reconnus d’effets secondaires légers à modérés chez des jeunes filles ayant reçu ces vaccins HPV. Parmi les symptômes qui affectent ces jeunes filles (qui s’ignorent en tant que victimes des vaccins HPV), on retrouve entre autres la fatigue, les douleurs musculaires, les maux de tête, les troubles de l’apprentissage, les difficultés au réveil (réveils difficiles), l’hypersomnie, les troubles des menstruations (règles irrégulières)

GARDASIL 9 Gardasil 6 11 16 18 Gardasil 9 6 11 16 18 31 33 45 52 58 AAHS 225μg 6 20μg 11 40μg 16 40μg 18 20μg Gardasil 9 AAHS 500μg 6 30μg 11 40μg 16 60μg 18 40μg 31 20μg 33 20μg 45 20μg 52 20μg 58 20μg AAHS =Amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate RCP Gardasil RCP Gardasil 9

Pourquoi un vaccin nonavalent ? Distribution mondiale des génotypes HPV dans les cancers du col de l’utérus D’après De San José et al. Lancet Oncol 2010 - Serrano et al. Infectious Agents and Cancer 2012

Lésions précancéreuses anogénitales et HPV Prévalence des types HPV oncogènes vaccinaux parmi les lésions précancéreuses HPV+ en Europe D’après Hartwig & al Papillomavirus Research 2015

Cancers anogénitaux et HPV Prévalence des types HPV oncogènes vaccinaux parmi les cancers HPV+ en Europe Prévalence globale des HPV dans les cancers (proportion de cancers HPV+) : • Col de l’utérus = 100% • Vulve = 19,3% • Vagin = 71,1% • Anus = 87,6% D’après Hartwig & al Papillomavirus Research 2015

Impact estimé de GARDASIL ® 9 vs GARDASIL® en France Lésions pré-cancéreuses de haut grade GARDASIL® 9 couvre entre 75 et 95% des lésions pré-cancéreuses ano-génitales liées à HPV en France1,2 Lésions  de haut grade Nombre total annuel de nouveaux cas Pourcentage de cas liés aux HPV de types 31, 33, 45, 52, 58 Nombre de cas annuels liés aux types additionnels de GARDASIL® 9 Cervicales 25 368 30 à 40% 6 291 à 8 448 Vulvaires 1 691 à 3 370 10 à 15% 179 à 357 Vaginales 314 à 576 41 à 74 Anales 196 6 à 10% 11 TOTAL 27 569 à 29 510 6 522 à 8 890 Au total, plus de 6 500 nouveaux cas de lésions pré-cancéreuses anogénitales supplémentaires seraient évitables tous les ans 1: RCP Gardasil ® 9, 2: Hartwig et al. 2015, 3:Riethmuller D, et al. BMC Public Health. 2015. 4. Baldauf JJ et al. Gynecol Obstet Biol Reprod. 2013 5. Gardasil9 Dossier de transparence.

Plan de développement Efficacité clinique VS Gardasil 25 000 sujets inclus hommes & femmes de 9 à 26 ans 1 100 sites, 5 continents 8 essais cliniques Efficacité clinique VS Gardasil Évaluée chez des jeunes femmes de 16 à 26 ans (P001) Immunogénicité et tolérance dans différentes populations Garçons et filles de 9 à 15 ans (P002 et P009) Jeunes filles et jeunes femmes antérieurement vaccinées par Gardasil (P006) Hommes de 16 à 26 (dont HSH) (P003 et P020) Administration en 2 doses Schémas (0, 6) et (0, 12) chez des filles et garçons de 9 à 14 ans (P010) Co-administration avec d’autres vaccins Diphtérie Tétanos Coqueluche Polio, Méningo A, C, Y, W 135 (P005 et P007)

Etude P001 Joura & al. NEJM 2015

Immunogénicité de Gardasil 9 non inférieure à celle de Gardasil Taux de séroconversion (99,8 à 100%) comparables entre les 2 vaccins Taux d’anticorps non inférieurs à M7 chez les JF vaccinées par Gardasil 9 MGT(mMU/mL) Ratio: 1.02 p<0.001 Ratio:0.80 p<0.001 Ratio: 0.99 p<0.001 Ratio:1.19 p<0.001 Gardasil 9 Gardasil D’après Joura & al. NEJM 2015

Efficacité clinique en prévention des lésions à HPV 31 / 33 / 45 / 52 / 58 Population per protocole Suivi jusqu’à 54 mois GARDASIL 9 Cas/ n GARDASIL Risk Reduction (95% CI) ≥ CIN2, VIN2/3, VaIN2/3 1 / 6016 30 / 6017 96.7% (80.9, 99.8) ≥ CIN2, AIS , Cancer du col 1 / 5948 27 / 5943 96.3% (79.5, 99.8) Infection persistante 6 mois 35 / 5939 810 / 5953 96.0% (94.4, 97.2) Joura & al. NEJM 2015

Tolérance : vue d’ensemble V503 PN002 APPROVED 062912 5/21/2018 6:15 PM CSR PN002 p247 Table 12-1 GARDASIL 9 (N=7071) n (%) GARDASIL (N=7078) Sujets ayant présenté un EI 6640 (93.9) 6419 (90.7) Réaction au site d’injection 6414 (90.7) 6012 (84.9) EI systémique lié au vaccin* 2086 (29.5) 1929 (27.3) EI lié au vaccin* ayant entrainé un arrêt de la vaccination 5 (0.1) 3 (0.0) Sujets ayant présenté un EI grave lié au vaccin* 2 (0.0) Ayant entrainé un arrêt de la vaccination* 1 (0.0) 0 (0.0) Décès liés au vaccin *Considéré par l’investigateur comme lié au vaccin J1 à J15 post-vaccination RCP Gardasil 9 Joura & al. NEJM 2015

Etude Pivot - Protocol 001 : Conclusions Types HPV 6, 11, 16, 181 Immunogénicité non inférieur de Gardasil9 vs Gardasil réponse immunitaire anti-HPV 6, 11, 16, and 18 Efficacité de Gardasil9 sur les lésions liées aux types HPV 6, 11, 16 et 18 déduite de cette non infériorité Types HPV 31, 33, 45, 52, 58 Gardasil9 a démontré une efficacité supérieure vs Gardasil en prévention des lésions liées à ces types HPV1 Efficacité démontrée jusqu’à 54 mois post-dose 12 Le nombre d’évènements indésirables était globalement similaire pour les 2 vaccins1 Nombre d’EI au point d’injection > après G9 vs G La majorité des EI au point d’injection était d’intensité légère à modérée AE=adverse event. 1. Joura EA et al. N Engl J Med. 2015;372:711–723. Supplementary appendix. 2. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 2015. 26

10 juin 2015 : AMM européenne Gardasil 9 (1) Dénomination du médicament Gardasil 9, suspension injectable en seringue préremplie. Vaccin Papillomavirus Humain 9-valent (Recombinant, adsorbé) Indications thérapeutiques Gardasil 9 est indiqué pour l'immunisation active des individus à partir de 9 ans contre les maladies dues aux HPV suivantes : - Lésions précancéreuses et cancers du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus dus aux types d'HPV contenus dans le vaccin. - Verrues génitales (Condylomes acuminés) dues à des types d'HPV spécifiques. Gardasil 9 doit être utilisé selon les recommandations officielles. 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 RCP Gardasil 9

10 juin 2015 : AMM européenne Gardasil 9 (2) Posologie Sujets âgés de 9 à 14 ans inclus au moment de la première injection Gardasil 9 peut être administré selon un schéma en 2 doses (voir rubrique 5.1). La deuxième dose doit être administrée entre 5 et 13 mois après la première dose. Si la deuxième dose est administrée moins de 5 mois après la première dose, une troisième dose devra toujours être administrée. Gardasil 9 peut être administré selon un schéma en 3 doses (à 0, 2, 6 mois). La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an. Sujets âgés de 15 ans et plus au moment de la première injection Gardasil 9 doit être administré selon un schéma en 3 doses (à 0, 2, 6 mois). La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie. Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Gardasil 9 de terminer le schéma de vaccination avec Gardasil 9 (voir rubrique 4.4). Mode d'administration Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire. Le vaccin doit être injecté de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Par conséquent, les personnes vaccinées doivent être suivies pendant environ 15 minutes après la vaccination. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter toute blessure en cas d'évanouissement RCP Gardasil 9

Avis du HCSP du 10-02-2017 (1) Le HCSP recommande la place de GARDASIL 9® selon les modalités suivantes  : Chez les jeunes filles et les jeunes femmes non vaccinées antérieurement, le HCSP recommande d’initier la vaccination par GARDASIL 9® selon le schéma suivant  : - A deux doses chez celles âgées de 11 ans à 14 ans révolus. - A trois doses chez celles âgées de 15 ans à 19 ans révolus. - Chez celles ayant déjà initié un schéma vaccinal par GARDASIL® ou CERVARIX® (1 dose ou 2 doses), la vaccination doit être poursuivie avec le même vaccin. - Chez celles ayant préalablement reçu un schéma complet (deux doses ou trois doses) avec GARDASIL® ou CERVARIX®, le HCSP ne recommande pas de vaccination avec GARDASIL 9®. Recommandations HCSP Gardasil 9 – Avis du 10-02-2017

Avis du HCSP du 10-02-2017 (2) Chez les Hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, le HCSP recommande que la vaccination soit initiée avec GARDASIL 9® jusqu’à l’âge de 26 ans selon un schéma à trois doses : - Chez ceux ayant déjà initié un schéma vaccinal par GARDASIL®, la vaccination doit être poursuivie avec ce même vaccin. - Chez ceux ayant reçu un schéma complet à 3 doses avec GARDASIL®, le HCSP ne recommande pas de vaccination avec GARDASIL 9®. Chez les personnes immunodéprimées non vaccinées antérieurement, le HCSP recommande que la vaccination contre les infections à papillomavirus humains puisse être initiée : - Chez les jeunes filles par GARDASIL 9® (avis d’expert) - Chez les garçons par GARDASIL 9® (avis d’expert). - Chez celles ayant initié un schéma vaccinal avec GARDASIL® ou CERVARIX®, la vaccination doit être poursuivie avec le même vaccin. - Chez celles ayant reçu un schéma complet avec GARDASIL® ou CERVARIX®, le HCSP ne recommande pas de vaccination avec GARDASIL 9®.

A quand la commercialisation ? Un parcours encore long et complexe ! CEPS Négociation prix Avis d’efficience HAS Commission de Transparence Publication prix AMM Dépôt du dossier EMEA Recommandations HCSP CTV Accès au marché Commission Evaluation Economique et de Santé Publique SMR - ASMR Mise à disposition sur le marché fin 2017 ? Différer la vaccination HPV d’une jeune-fille, c'est prendre le risque qu'elle ne soit jamais vaccinée

Gestion de la pénurie des vaccins

Vaccins du calendrier vaccinal Nom du vaccin Statut Retour à la normale Alternatives(s) Remarques BCG SSI® (tuberculose) Indisponible en ville  Non déterminé Mise à disposition à titre exceptionnel et transitoire depuis mars 2016 de Vaccin BCG (BIOMED-LUBLIN) destinées initialement au marché polonais Les quantités limitées du nouveau vaccin et son conditionnement ont conduit la DGS à, d’une part, réserver son utilisation aux CV publiques (en fonction des organisations loco-régionales, se renseigner au préalable auprès des PMI, CLAT ou autres structures publiques), et d’autre part, à redéfinir les populations prioritaires, limitées maintenant aux enfants à risque supplémentaire à celui de résider dans la région parisienne.

Vaccins du calendrier vaccinal Nom du vaccin Statut Retour à la normale Alternatives(s) Remarques Hexyon® (D-T-Ca-P-Hib-HepB)  Disponible Infanrix hexa ou - Pentavalent + Hépatite B monovalent  En cas de tension, privilégier la primo-vaccination . Infanrix Hexa® (D-T-Ca-P-Hib-HepB) Disponible  Hexyon ou  Pentavalent + Hépatite B monovalent  En cas de tension, privilégier la primo-vaccination. Infanrix Quinta® (D-T-Ca-P-Hib) Fortes tensions  Pas de date de retour à la normale connue Distribution prioritaire auprès des centres de PMI et des CV. Un stock limité est mis à disposition du marché de ville chaque mois. Pentavac® Tensions  Distribution normale sur le marché Public. Le marché privé est régulièrement réapprovisionné dans un volume suffisant.

Vaccins du calendrier vaccinal Nom du vaccin Statut Retour à la normale Alternatives(s) Remarques Prevenar 13® (Pneumo conjugué 13 valent) Disponible En cas de tension, privilégier la primo-vaccination. MMR Vax Pro® (R-O-R) Priorix® Priorix® (R-O-R) MMR Vax Pro® Menjugate® (Meningo C conjugué) Neisvac®  Neisvac® (Meningo C conjugué)  Menjugate®  Cervarix® (HPV) Gardasil® (HPV)

Vaccins du calendrier vaccinal Nom du vaccin Statut Retour à la normale Alternatives(s) Remarques Infanrix Tetra® (D-T-Ca-P) Indisponible Pas de date de retour à la normale connue  Tetravac®-Acellulaire Boostrix® Repevax®  En cas de rupture, il peut être remplacé par Tetravac® ou les dTCaP® (Boostrix® et Repevax®). En cas d’indisponibilité de l’ensemble de ces vaccins, les injections de 6 et 11 ans peuvent être décalées de quelques semaines ou mois.  Tetravac®-Acellulaire (D-T-Ca-P) Tensions Pas de date de retour à la normale connue Infanrix tetra®  Boostrix® Repevax® Distribution normale sur le marché Public. Boostrix® (d-T-Ca-P) Retour progressif à la normale Retour progressif à la normale des approvisionnements. Repevax® (d-T-Ca-P) Tensions sur le 1er trimestre Remise à disposition normale à compter du 2nd semestre Boostrix® La distribution est normale sur le marché des collectivités. Les vaccins dTCaP ne sont pas adaptés à la primo-vaccination, ils peuvent être utilisés pour les rappels de 6 ans, 11 ans et au-delà. Revaxis® (d-T-P) Disponible Boostrix® Repevax®

Vaccins non recommandé dans le calendrier vaccinal de base mais souvent utilisés Nom du vaccin Statut Retour à domicile Alternatives(s) Remarques Engerix B10® (hépatite b enfant) Très fortes tensions et indisponible en ville HBVax 5® Les hôpitaux, les collectivités, sont approvisionnés normalement. Pas disponible en officine de ville durant cette période de pénurie. Le dépannage auprès des officines reste possible (1 dose). Engerix B20® (hépatite b adulte) Très fortes tensions tout au long de 2017 et indisponible en ville Les doses disponibles sont à réserver aux professionnels de santé et aux populations à risque. Approvisionnements limités aux PUI et aux CV. Pas disponible en officine de ville durant cette période de pénurie. Pas de dépannage possible. HBVAXPRO 10 Très fortes tensions et indisponibilités en ville Engerix B20® Contingentement hôpitaux, collectivités. HBVAXPRO 5 Fortes tensions Engerix B10® HBVAXPRO 40 Très fortes tensions Distribué uniquement à l’hôpital.

Retirés des priorités : Enfants et adolescents accueillis en institutions et collectivités Voyageurs en zone d’endémie Transfusés itératifs ou médicaments dérivés du sang

Pénurie de vaccins contre l’hépatite B : Comment vacciner les étudiants en santé ?

Algorithme décisionnel en période de tension en vaccin contre l’hépatite B pour les étudiants et professionnels de santé (en application de l’arrêté du 2 août 2013)

Vaccins non recommandé dans le calendrier vaccinal de base mais souvent utilisés Nom du vaccin Statut Retour à la normale Alternatives(s) Remarques Menvéo® (ACYW135 conjugué) Disponible Nimenrix® Nimenrix® Vaccin ACYW135 conjugué Menvéo® Bexsero® Vaccin méningo B Varilrix® Vaccin contre la varicelle Varivax® Varivax® Vaccin vivant contre la varicelle Varilrix® Pneumo 23® Vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque Pneumovax® (2018) La production du Pneumo23® a été stoppée. Il sera remplacé dès le début de l’année 2018 par le Pneumovax®. Vaccin tétanique Pasteur Indisponible en ville Non déterminé Mise à disposition à titre exceptionnel dans les PUI

Vaccins du voyageur Nom du vaccin Statut Retour à la normale Alternatives(s) Remarques Avaxim 80® (hépatite A enfant) Indisponible  Havrix 720® Privilégier la primo-vaccination.  Avaxim 160® (hépatite A adulte) Très fortes tensions Vaqta 50® Havrix 1440® Contingentement aux 16-17 ans. Privilégier la primo-vaccination. Mise à disposition de façon transitoire de doses destinées au Royaume -Uni. Spécialité réservée aux collectivités (hôpitaux, cliniques et CV). Havrix 720® (hépatite A enfant) Tensions importantes et indisponible en ville Avaxim80® Contingentement dans les hôpitaux, les collectivités (dont les CV du voyageur. Le dépannage reste possible (1 dose). Privilégier la primo-vaccination. Havrix 1440® (hépatite A adulte)  Indisponible tout au long de 2017 Pas déterminé Avaxim160® Le stock actuel est mis à la disposition exclusive des autorités de santé.  Vaqta 50® (hépatite A adulte) Très fortes tensions et indisponible en ville Contingentement dans les CV du voyageur et les hôpitaux. Doses indisponibles pour la ville. Pour les besoins prioritaires, se reporter à l’avis du HCSP. Twinrix Enfant® (Hep B et A  enfant) Disponible Twinrix Adulte® (Hep B et A  adulte) Distribution contingentée et limitée aux établissements de santé et aux collectivités. Pas disponible en officine de ville durant cette période de pénurie. Pas de dépannage possible.

Nouvelles recommandations, en période de pénurie, concernant la vaccination contre l’hépatite A