La Thalassémie Intermédiaire Raouf Hafsia Service Hématologie Biologique Hôpital Aziza OthmanaTunis

Introduction La thalassémie =anomalie monogènique Thal β ou α … Fréquente : 270 millions de porteurs (80 millions β thal) Clinique polymorphe Anémie hémolytique de sévérité variable: Asymptomatique,Intermédiaire,Sévère

OBJECTIFS Thalassémie intermédiaire (TI) Mise au point : Actualités Expérience Tunisienne

Définition de la T I Groupe hétérogène de thalassémies Mécanisme moléculaire complexe avec des gènotypes multiples Expression phénotypique variable :

La Thalassémie Intermédiaire Asymptomatique Sévère

Rietti-Greppi-Micheli (1955) Thalassemia intermedia illustrated: “ too hematologically severe to be called minor but “ too mild to be called major”

Définition Clinique Critéres majeurs : Classée en 3 Phénotypes ? AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans ) Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire Non transfusion dépendante Splénomégalie constante ± Dysmorphie faciale Classée en 3 Phénotypes ? TI assez modérée; TI modérée ; TI assez sévère Phadke SR Indian J Pediatr 2003

Phénotype intermédiaire ? Mécanismes? Pathophysiologie ? Interactions génotypes / phénotypes?

Thalassémie intermédiaire Pathophysiologie ß α α α α α α α α α α α α Erythropoièse inefficace Hémolyse périphérique

PATHOPHYSIOLOGIE TI D Rund , N Eng J Med 2005

Mécanismes des TI Géne B Thal modéré: B + ou silencieux Facteurs modulateurs : le Pool α Géne B Thal modéré: B + ou silencieux Coexistence d’une α thal Augmentation de l’Hb F

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (1) 1- F HMZ ou HTZ Composite B thal atténué: B+/B+ ou B++ / B°… CoExistence d’une α Thal Augmentation de l’Hb F:

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (2) Augmentation de l’expression γ ( Hb F )  déterminants génétiques : -158 Xmn-1 G γ polymorphisme :PHHF pancellulaire QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulaire Mutat°/Délét° région promotrice du gène B SL Thein Hematology 2005

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (3) 2- B thal hétérozygote + : Triplication α (α α α / α α) B Thal Dominant :Variant B instable Somatic délétion 11p15 en trans du géne B thal : Mosaique cellulaire 50%cellules Nles + 50% cellules β thal 25% B

Génotypes des Thalassémies intermédiaires (4) 3-B Thal et B mutant (Hb E / B thal) 4- B Thal / PHHF ou Delta /B Thal 5-Autres : AHSP= αlpha Hb Stabilizing protein Bloque la précipitation des chaines α

Facteurs modulateurs des T I

Mutations dans les Thalassémies Intermédiaires Méditerranéennes ?

Mutations TI % T M % Cd 39 C->T 24 53.5 IVS 1-110 G->A 17 23 IVS 1-6 T->C 31.5 6.3 IVS1-1 G-A 2.7 7.4 IVS2-745 C-G 3.7 3.5

Complications des T I ?

NEngl j MED 2005; 353

Complications fréquentes Thrombophilie +++ Après splénectomie Tahar A (Blood 2004) 2190 TI 4% 6670 TM 0.9% TVP 40 % Portale AVC 9 % Embolie 12 % Capellini (haematol 2000) 30% événements thromboemboliques

AMIROL ELDOR BLOOD 2002

Complications cardiaques Etude multicentrique A Thanasios Blood 2001 110 TI HTAP 59.1% ICG 5.4 % Péricardite 8%

Complications de la TI Hématopoise extramedullaire 20% Ulceres de jambes 20 - 30 % Endocrinopathies rares tardives Ostéoporose Hypersplénisme tardif

Traitement de La TI Fonction du phénotype +++ Transfusions épisodiques tardives indications: Hypersplenisme Hématopoiese extramedullaire Insuffisance cardiaque

Traitement de La TI Splenectomie efficace : Indications: Hypersplenisme Besoins transfusionnels +++

TTT Nouvelles tendances Activateurs de l’expression des gènes gamma (Hb F) Hydroxyurée=10–20mg /kg Augmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 % M Bradai Blood 2003 ; De Paula Eur J Haematol 2003 Dixit Acta hematol 2005; Karimi J Pediatric Hematol Oncol 2005

TTT Nouvelles tendances EPO humaine recombinante Controversée Dose dépendante Chère Chaidos A Acta Haematol 2004 SPPerrine Hematology 2005

Thalassémie Intermédiaire Tunisienne Trait β Thalassémique = 2.17 % β Thal Majeure = 700 cas β Thal Intermédiaire = 100 cas Consanguinité = 59 %

37 cas suivis à HAO Age moy 34 ans (6-83 ) Age diagnostic 20 ans (2 –72) Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) Splénomégalie modérée 64 % Dysmorphie 50 %

Profil électrophorètique B ° Thal HMZ 9 cas B + Thal HTZ 9 cas B + Thal 19 cas

MUTATIONS TUNISIE MEDITERRANEE TI TM TI TM Cd 39 (C-T)β ° 23.5 36.25 24 53.5 IVS 1-110G-A β+ 7.35 21.25 17 23 IVS 1-2 (T-G) β° 10.29 2.5 IVS 1-6 (T-C) β+ 7.35 31.5 6.3 IVS1-1 G-A β ° 5.8 5 4.7 7.4 IVS2- 745C-G β+ 3.75 3.7 3.5 Cd 6-A β ° 4.4 3.3 1.2 -87 C-G β+ 8.8 2.7 Cd 44(-C)B° 5.88 1.25 0.4

Conclusion B thal intermédiaire très hétérogène Le TTT varie en fonction du phénotype Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénisme Activateurs du gène gamma + Espoir dans la thérapie génique

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