Échec des Thérapies Orales : Quelles bases scientifiques pour choisir ? Guillaume CHARPENTIER Centre hospitalier SudFrancilien Pointe A Pitre le 25 fevrier 2010

Après échec de la thérapie orale: quelles bases rationnelles pour choisir entre les differentes stratégies injectables : GLP1, insulines lents ou rapides, mélanges ?

Comparaison exénatide / insuline glargine Exénatide 10 µg 2/j (n=41) Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ (n=37) HbA1c T0 = 8.25% Inclusion Inclusion 14 Semaine 26 14 Semaine 26 12 12 DISCUSSION Toutes les glycémies ont diminué significativement entre le début et la fin de l’étude dans les deux bras de traitement. L’exénatide a diminué les pics glycémiques postprandiaux en comparaison avec l’insuline glargine chez les patients diabétiques de type 2. Les patients traités par insuline glargine avaient des glycémies préprandiales plus basses mais des glycémies postprandiales plus élevées que les patients traités par exenatide. A l’inclusion, les glycémies à jeun (GJ) étaient identiques dans les 2 groupes de traitement: exenatide 10,2 mmol/l; insuline glargine 10,1 mmol/l. CONTEXTE Cette étude de phase 3 randomisée ouverte a comparé les effets de l’exenatide et de l’insuline glargine sur l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 qui n’étaient pas suffisamment équilibrés par l’association MET/SU aux doses efficaces maximales. Les patients ont été randomisés dans deux bras de traitement. Un bras a reçu exenatide 5 µg 2x/j pendant 4 semaines puis la dose a été augmentée à 10 µg 2x/j pour le reste de l’étude. Le deuxième bras a reçu de l’insuline glargine à la dose initiale de 10 UI par jour (U/j) qui a ensuite été titrée par les patients pour atteindre un objectif glycémique à jeun <1 g/l (5,6 mmol/l) lors d’une mesure quotidienne de glycémie capillaire.. Les patients avaient entre 30 et 75 ans et étaient traités avec des doses efficaces maximales stables de MET et SU depuis au moins 3 mois avant la sélection. Les critères généraux d’inclusion comprenaient une HbA1c entre 7,0 et 10,0% et un IMC >25 kg/m2 et <45 kg/m2.. Des profils de glycémies capillaires à 7 points (avant et 2 heures après le début du petit-déjeuner, du déjeuner et du diner ainsi qu’à 03h00 du matin) étaient réalisés par les patients à l’inclusion et répétés aux semaines 4, 8, 12, 18 et 26. Globalement, en fin d’étude, la moyenne glycémique sur la journée n’était pas différente entre les 2 groupes de traitement (exenatide: 1,46 ± 0,02 g/l, insuline glargine: 1,44 ± 0,02 g/l). 10 Glycémie (mmol/L) 10 8 8 6 6 03h00 03h00 Avant déjeuner Avant diner Avant déjeuner Avant diner Avant p.-déjeuner Avant p.-déjeuner La glargine fait très bien sur la GAJ L’exénatide fait très bien sur la GPP (du repas qui suit l’injection ) . Heine RJ Ann Intern Med. 2005;143:559

L’exénatide diminue l’HbA1c à 30 semaines d’environ 1% (v placebo) Placebo 2x/j Exenatide 5 µg 2x/j Exenatide 10 µg 2x/j MET SU MET + SU -0.4 * -0.8 -1 -0.5 0.5 0.1 N = 336 0.1 -0.5 * -0.9 N = 377 0.2 -0.6 * -0.8 N = 733 DISCUSSION A 30 semaines, il y a eu une baisse significative de l’HbA1c par rapport au placebo dans les bras 5 µg et 10 µg d’exenatide dans les 3 études. Le pourcentage de diminution d’HbA1c dans le bras 10 µg d’exenatide est plus important que dans le bras 5 µg.. L’exenatide a induit une baisse d’HbA1c indépendante du traitement anti-diabétique oral de fond (MET et/ou SU). CONTEXTE Les 3 études AMIGO ont été réalisées pour évaluer la capacité de l’exenatide à améliorer l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 échappant à des doses maximales efficaces de MET, SU ou MET+SU.. 3 études de 30 semaines, contrôlées contre placebo, en double-aveugle ont été réalisées aux Etats-Unis. Cette diapositive présente les résultats combinés. Des sujets diabétiques de type 2 (sous traitement par MET, SU ou MET+SU) ont été randomisés dans un groupe PBO ; 5 µg d’exenatide 2x/j ; ou 10 µg d’exenatide 2x/j; n= 1446. Tous les sujets ont également poursuivi leur traitement habituel. Etude MET : PBO n = 113, HbA1c à l’inclusion = 8,2%; exenatide 5 µg n = 110, HbA1c à l’inclusion = 8,3%; exenatide 10 µg n = 113, HbA1c à l’inclusion = 8,2% Etude SU : PBO n = 123, HbA1c à l’inclusion = 8,7%; exenatide 5 µg n = 125, HbA1c à l’inclusion = 8,5%; exenatide 10 µg n = 129, HbA1c à l’inclusion = 8,6% Etude MET+SU : PBO n = 247, HbA1c à l’inclusion = 8,5%; exenatide 5 µg n = 245, HbA1c à l’inclusion = 8,5%; exenatide 10 µg n = 241, HbA1c à l’inclusion = 8,5% La méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) a été utilisée . L’exenatide a induit une baisse de l’HbA1c indépendamment de la durée du diabète. Document de formation exclusivement destiné à l’usage des délégués médicaux des laboratoires Lilly France n° FBYE07-011 pochette bleue Variations d’ HbA1c (%) * HbA1c initiale : 8.6% * HbA1c initiale : 8.2% HbA1c initiale : 8.6% Donc …. ne lui demandons pas de « sauter » un obstacle qu’elle ne pourra franchir ! DeFronzo RA Diabetes Care. 2005;28:1092 Buse JB Diabetes Care. 2004;27:2628 Kendall DM Diabetes Care. 2005;28:1083

L’exénatide arase quasi completement le pic PP qui suit l’injection Placebo 2x/j Exenatide 5 µg 2x/j Exenatide 10 µg 2x/j Résultats combinés des études de phase 3 avec l’exenatide Inclusion Semaine 30 16 Placebo 16 Exenatide DISCUSSION Les résultats combinés des 3 études à 30 semaines montrent une diminution significative (p<0,0001) de la glycémie postprandiale (GPP) par rapport au Jour 1 dans les bras de traitement 5 µg et 10 µg d’exenatide. CONTEXTE Les 3 études AMIGO ont été réalisées pour évaluer la capacité de l’exenatide à améliorer l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 échappant à des doses maximales efficaces de MET, SU ou MET+SU. 3 études de 30 semaines, contrôlées contre placebo, en double-aveugle ont été réalisées aux Etats-Unis. Cette diapositive présente les résultats combinés. Des sujets diabétiques de type 2 (sous traitement par MET, SU ou MET+SU) ont été randomisés dans un groupe PBO ; 5 µg d’exenatide 2x/j ; ou 10 µg d’exenatide 2x/j; n= 1446. Tous les sujets ont également poursuivi leur traitement habituel. La méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) a été utilisée . Un sous-groupe de sujets dans chaque bras de traitement a eu un test de tolérance à un repas à l’inclusion, à la semaine 4 et à le semaine 30. Les résultats de l’inclusion et de la semaine 30 sont montrés ici. La taille du repas a été calculée de façon individuelle à l’inclusion afin d’apporter 20% des calories de la journée (composition: 55% glucides, 15% protéines, 30% lipides) au cours d’un petit-déjeuner standardisé donné 15 minutes après l’injection d’exenatide. La cohorte évaluable pour le test de tolérance à un repas a la répartition suivante: MET (n = 36); SU (n = 25); MET + SU (n = 77) Sous-groupe 5 µg exenatide 2x/j (n = 42); sous-groupe 10 µg exenatide 2x/j (n = 52); sous-groupe placebo (n = 44) 15 15 Repas Repas 14 14 13 13 12 12 Glucose (mmol/l) 11 11 10 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 -30 30 60 90 120 150 180 -30 30 60 90 120 150 180 Temps (min) Temps (min) Moyennes (SE); N = 138; Cohorte évaluable pour le test de tolérance à un repas p <0,0001 pour les variations de GPP entre l’inclusion et la semaine 30, groupes exenatide vs placebo. Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

L’exénatide diminue la GAJ à 30 s en moyenne de 0.23 g/l (v placebo) Placebo 2x/j Exenatide 5 µg 2x/j Exenatide 10 µg 2x/j MET SU MET + SU N = 336 N = 377 N = 733 1.25 1.25 1.25 +0.8 +0.8 DISCUSSION A 30 semaines, il y a eu une baisse significative de la glycémie à jeun (GJ) par rapport au placebo dans le bras 10 µg d’exenatide dans les 3 études et dans le bas 5 µg d’exenatide dans les études MET et MET+SU. Dans les groupes placebo la GJ en revanche a augmenté. CONTEXTE Les 3 études AMIGO ont été réalisées pour évaluer la capacité de l’exenatide à améliorer l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 échappant à des doses maximales efficaces de MET, SU ou MET+SU. 3 études de 30 semaines, contrôlées contre placebo, en double-aveugle ont été réalisées aux Etats-Unis. Cette diapositive présente les résultats combinés. Des sujets diabétiques de type 2 (sous traitement par MET, SU ou MET+SU) ont été randomisés dans un groupe PBO ; 5 µg d’exenatide 2x/j ; ou 10 µg d’exenatide 2x/j; n= 1446. Tous les sujets ont également poursuivi leur traitement habituel. Etude MET : PBO n = 113, GJ à l’inclusion = 9,4 mmol/l; exenatide 5 µg n = 110, GJ à l’inclusion = 9,7 mmol/l; exenatide 10 µg n = 113, GJ à l’inclusion = 9,3 mmol/l Etude SU : PBO n = 123, GJ à l’inclusion = 10,7 mmol/l; exenatide 5 µg n = 125, GJ à l’inclusion = 9,9 mmol/l; exenatide 10 µg n = 129, GJ à l’inclusion = 9,8 mmol/l Etude MET+SU : PBO n = 247, GJ à l’inclusion = 10,0 mmol/l; exenatide 5 µg n = 245, GJ à l’inclusion = 10,0 mmol/l; exenatide 10 µg n = 241, GJ à l’inclusion = 9,8 mmol/l La méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) a été utilisée . Document de formation exclusivement destiné à l’usage des délégués médicaux des laboratoires Lilly France n° FBYE07-011 pochette bleue 1.00 1.00 1.00 .75 .75 +0.4 .75 .50 .50 .5 .25 .25 .25 ∆ GJ (mmol/l) -.25 -.25 -.25 -.50 -.50 -.50 -0.3 -.75 -0.4 -.75 -.75 -0.5 * -0.6 -0.6 -0.6 -1.00 -1.00 -1.00 * * * * Donc …. ne lui demandons pas de « sauter » un obstacle qu’elle ne pourra franchir ! DeFronzo RA Diabetes Care. 2005;28:1092 Buse JB Diabetes Care. 2004;27:2628 Kendall DM Diabetes Care. 2005;28:1083

Probabilité d’atteindre une HbA1c ≤ 6 Probabilité d’atteindre une HbA1c ≤ 6.5% avec Exenatide selon la GAJ de départ Données poolées de 2 études (n=1040) comparant à 6 mois l’effet d’Exenatide 10gx2 versus 1 Glargine ou 2 Premix chez des patients insuffisement controllés par metformine + SU La probabilité d’obtenir une HbA1c ≤ 6.5% quand la GAJ est ≥ 1.80g/l est ≤ 25%, et diminue Brodows R EASD 2007

Un algorithme pour choisir ? ( 1° étape ) GAJ intermédiaire HbA1c modérément élevée (≤ 8% ?)  évaluer avantages/ inconvénients selon les situations GAJ élevée ≥ 1.80 g/l ?  Analogue lent GAJ peu élevée ≤ 1.40 g/l ?  GLP1

GLP1 ou Analogue lent : avantages/ inconvénients Glargine Exenatide Nombre d’injections 1 2 Titration oui Non Efficacité Efficacité dans le temps Non répondeurs Illimitée Persistante 1% Incertaine (apoptose β ?) ? 20% ? Poids F(x) de la Glycosurie - 2 à - 4Kg Effets indésirables Hypos Mais …. Nausées,vomissements Pancréatite ? AC ?

L’incidence des hypoglycémies par 24h est la même chez des sujets traité par Met + SU, et exenatide ou insuline (glargine ou premix) … 24h Jour Nuit … mais ceux traités par exenatide en font plus le jour et ceux traités glargine, plus la nuit. Brodows R EASD 2007

Si exénatide ou glargine en monothérapie donnent de résultats insuffisant .... Exénatide 10 µg 2/j (n=41) Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ (n=37) Inclusion Inclusion 14 Semaine 26 14 Semaine 26 12 12 DISCUSSION Toutes les glycémies ont diminué significativement entre le début et la fin de l’étude dans les deux bras de traitement. L’exénatide a diminué les pics glycémiques postprandiaux en comparaison avec l’insuline glargine chez les patients diabétiques de type 2. Les patients traités par insuline glargine avaient des glycémies préprandiales plus basses mais des glycémies postprandiales plus élevées que les patients traités par exenatide. A l’inclusion, les glycémies à jeun (GJ) étaient identiques dans les 2 groupes de traitement: exenatide 10,2 mmol/l; insuline glargine 10,1 mmol/l. CONTEXTE Cette étude de phase 3 randomisée ouverte a comparé les effets de l’exenatide et de l’insuline glargine sur l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 qui n’étaient pas suffisamment équilibrés par l’association MET/SU aux doses efficaces maximales. Les patients ont été randomisés dans deux bras de traitement. Un bras a reçu exenatide 5 µg 2x/j pendant 4 semaines puis la dose a été augmentée à 10 µg 2x/j pour le reste de l’étude. Le deuxième bras a reçu de l’insuline glargine à la dose initiale de 10 UI par jour (U/j) qui a ensuite été titrée par les patients pour atteindre un objectif glycémique à jeun <1 g/l (5,6 mmol/l) lors d’une mesure quotidienne de glycémie capillaire.. Les patients avaient entre 30 et 75 ans et étaient traités avec des doses efficaces maximales stables de MET et SU depuis au moins 3 mois avant la sélection. Les critères généraux d’inclusion comprenaient une HbA1c entre 7,0 et 10,0% et un IMC >25 kg/m2 et <45 kg/m2.. Des profils de glycémies capillaires à 7 points (avant et 2 heures après le début du petit-déjeuner, du déjeuner et du diner ainsi qu’à 03h00 du matin) étaient réalisés par les patients à l’inclusion et répétés aux semaines 4, 8, 12, 18 et 26. Globalement, en fin d’étude, la moyenne glycémique sur la journée n’était pas différente entre les 2 groupes de traitement (exenatide: 1,46 ± 0,02 g/l, insuline glargine: 1,44 ± 0,02 g/l). 10 Glycémie (mmol/L) 10 8 8 6 6 03h00 03h00 Avant déjeuner Avant diner Avant déjeuner Avant diner Avant p.-déjeuner Avant p.-déjeuner … l’étape suivante ne sera-t-elle pas l’association des 2 ? 1 Glargine + 3 GLP1 d’action courte ? (études en cours : AV010…)

Ce qu’il ne faut pas faire : « Substitution of Exenatide for Insulin in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Insulin in Combination With Oral Antidiabetes Agents » « No specific glycemic goals were set for insulin patients during the trial » Davis S Diabetes Care 2007;30:2767

PRINCIPAUX RESULTATS HbA1c : 8.1 ± 1.1% + 0.3% ± 1.5% - 0.1 ± 0.7% + 0.3% ± 1.5% - 0.1 ± 0.7% Exenatide insuline Diabetes Care 30:2767–2772, 2007

Conclusion Après échec de la bithérapie orale met +SU La réévaluation des habitudes « hygiéno-diétiques » peut avoir une réelle efficacité chez 1/3 des patients à condition de le faire tôt (HbA1c ≤ 8.0%). L’addition de pioglitazone peut permettre de ramener « sous le 7 » environ 1/2 patients, tant que l’HbA1c est < 8.5% L’addition d’exenatide permet de réduire l’HbA1c en moyenne de 1%, et de ramener les patients < 7.0% si la GAJ n’est que modérément élevée L’insuline et en particulier la glargine, reste l’arme absolue du contrôle de la GAJ, toujours efficace sur ce paramètre à condition de mettre la bonne dose. L’obtention d’une HbA1c < 7.0% dépend ensuite de l’importance des GPP qui peuvent alors réclamer selon les cas un traitement spécifique surajouté

Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale” Est-ce que ça marche ? 8.61% 8.56% 6.97% % HbA1c < 7.0% : 58% (Lantus), 57% (NPH) 6.96%

Horaires des Hypoglycemies Evenements ( 56 mg/dL, 3 Horaires des Hypoglycemies Evenements ( 56 mg/dL, 3.1 mM) par patients et par années * * injection d’insuline * * * B L D Riddle, Orlando 2002

Insuline Lantus ou NPH ? relation HbA1c/hypoglycémies Yki-Jarvinen H et al. Diabetes; 2003; A149

Apres echec des ADO, faut-il choisir NPH ou Lantus ? L’etude LANMET Les glycémies sont significativement plus basses avant et apres le diner avec Lantus NPH + metformin Insulin glargine + metformin 288 216 144 72 16 12 8 4 Baseline Plasma glucose (mmol/l) (mg/dl) p=0.0047 p=0.07 p=0.0003 Weeks 25−36 Use as a back-up or additional slide Effective titration of basal insulin reduced FBG and PPBG over the entire 24 hours. Significantly lower plasma glucose levels before and after dinner were achieved with insulin glargine versus NPH. Reference Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442–451. BB AB BL AL BD AD 22.00 04.00 Time of day BB=before breakfast; AB=after breakfast; BL=before lunch; AL=after lunch; BD=before dinner; AD=after dinner. Yki-Järvinen H. et al. Diabetologia 2006;49:442–51.

Points à 8h et 23h significativement différents Il y a quelques minimes differences dans les profiles glycémiques selon l’heure d’injection de la Lantus Pas de différences dans les HbA1c, mais GAJ plus élevée si injection le matin et glycémie au coucher plus élevée si injection le soir   Injection de Lantus  Points à 8h et 23h significativement différents

Etudes comparatives Insuline versus Insuline + ADO Apres echec des ADO, initiation de l ’insuline, faut-il conserver les ADO ? Etudes comparatives Insuline versus Insuline + ADO - 42% Un certain nombre d’études ont été menées pour étudier cette question. Yki-Jarvinen en a fait la revue. Ces études montrent que, pour un contrôle globalement équivalent entre insuline seule et association avec ADO, l’association d’ADO à l’insuline permet d’utilise l’insuline avec des doses moindres pour un équilibre glycémique équivalent voir amélioré. La metformine et les sulfamides permettent chacun individuellement de débuter avec une dose d’environ 30 à 40% plus faible et ils agissent une nouvelle fois en synergie permettant de réduire les doses d’insuline d’environ 62% lorsque l’insuline est associée à une bithérapie orale.

Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale” Est-ce que ça marche ? 8.61% 8.56% 6.97% % HbA1c < 7.0% : 58% (Lantus), 57% (NPH) 6.96%

% patients avec hbA1c >7% Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale” Est-ce que ça marche dans les études cliniques ? Dose U/kg/j Prise de poids HbA1c moyenne % patients avec hbA1c >7% Treat to target – Glargine 0,48 3 7,0% 42 Treat to target - Detemir 1,2 6,8% 30 Initiate – Glargine 0,40 7,4% 60 4 T Study: bras 1 analogue lent 0,49 1,9 7,6% 72 Comparaison glargine / detemir 0,44/0,78 3,9/3 7,1% 48

Impact des glucides sur la GPP dans le DB2 traité par Lantus et ADO Mr JP G…56 ans DB2 depuis 12 ans Lantus 42u + Amarel 3mgx2 + Metformine 850x3 Glycémie à jeun moyenne = 1.08 g/l HbA1c = 7.8 % Glargine : normalisation de la glycémie basale, mais expansion glycémique PP inchangée

Effectif estimé en France Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale” Est-ce que ça marche en pratique courante ? Diabète de type 2 (n=2 232) – ENTRED 2007 Traitement actuel Recommandation HAS/Afssaps % dans Entred Effectif estimé en France (sur 2,2 Millions) Metformine seule et HbA1c ≤ 6,5% Continuer metformine 12 % N = 264 000 et HbA1c > 6,5% Bithérapie 11 % N = 242 000 1 ADO hors metformine et HbA1c ≤ 6,5% Metformine Metformine ou bithérapie 10 % N = 220 000 et HbA1c > 6,5% 12 % N = 264 000 2 ADO seuls et HbA1c ≤ 7% Continuer bithérapie 15 % N = 330 000 et HbA1c > 7% Trithérapie 22 % ont au moins 2 ADO 3-4 ADO seuls et HbA1c ≤ 8% Continuer trithérapie 6% N = 132 000 et HbA1c > 8% Insulinothérapie 2 % N = 44 000 Insuline +/- ADO et HbA1c ≤ 8% Continuer insuline 11 % N = 242 000 et HbA1c > 8% Intensification ? 6 % N = 132 000 35% TOTAL Objectif glycémique Atteint Non atteint 54 % N = 1,2 M 46 % N = 1,0 M Données pondérées : questionnaire médecin-soignant - France métropolitaine

Apres échec des ADO, l’ajout d’une insuline “basale” peut donner des résultats insuffisant pour plusieurs raisons : La titration de l’insuline est insuffisante La titration de l’insuline permet d’obtenir la normalisation de la glycémie à jeun, mais l’HbA1c reste > 7.0% L’intensification du traitement insulinique est limité par le risque d’hypoglycémies

Pour obtenir une HbA1c moyenne < 7%, la titration de l’insuline basale doit être augmentée jusqu’à obtenir une GAJ < 1.0 g/l GAJ (g/l) HbA1c (%) = (4.78+/-0.49) + (040+/-0.08 X GAJ (mmol)) D’apres l’étude LANMET Yki-Jarvinen Diabetologia 2006; 49: 442

Diabète de type 2 : traitement de la Glycémie Basale après échec des ADO Glycémie prandiale Insuline Lente 2,00 g Glycémie basale 1,00 g Repas Repas Repas 8 h 12 h 20 h 24 h

Contribution relative de la GPP et de la GAJ à l’HBA1c Au cours du DB2 insuffisamment traité par ADO, avec une HBA1c < 7.3%, La contribution de la GPP à l’excès d’HbA1c est de 70% * Au cours du DB2 insuffisamment traité par insuline lente + ADO, La contribution de la GPP à l’excès d’HbA1c est de 100% quand la Glycémie « basale » est bien contrôlée par un analogue lent. * Monnier Diabetes Care 2003;26:881 - 885

Profil des glycémies 3h post-prandiales (ajusté) chez 37 DB2 traités par ADO + glargine parfaitement titrée et ayant une HbA1c >7% (HbA1c = 7,74%) : Glycémie maximum Post Prandiale 1 0,5 0,66 0h 1h 2h 3h 0h 1h 2h 3h 0h 1h 2h 3h Breakfast Lunch Diner Franc S Diab Metab S 1,2008:A24.

Quand insuline basale + ADO n’obtiennent pas un résultat satisfaisant ….. ....L’adjonction d’une 2° injection d’insuline devient nécessaire. Faut-il alors : Passer à 2 premix ? Adjoindre un analogue rapide avant le repas le plus hyperglycémiant ? Ou d’emblée passer à 3 prémix Ou à un schéma basal-bolus ?

1 Glargine +/- ADO ou 2 Premix ? HbA1c Glycémie à Jeun Poids Bretzel RG., Diabetes Care 2009, 32: S260

1 Glargine +/- ADO ou 2 Premix ? LAPTOP HbA1c : 7.1 v 7.5% Metformine arretée (premix) 26 v 64u/j Hypos : nb/patient = 2.3 v 4.4 INITIATE HbA1c : 7.4 v 6.9% SU ou Glinides arretés Hypos : 16 v 43% Janka HU Diabetes Care 2005;28 : 254-9 Raskin P Diabetes Care 2005;28 : 260-5

INSULINE BASALE SI HbA1c>8% Quand insuline basale + ADO n’obtiennent pas un résultat satisfaisant : Ajout d’un analogue rapide avant le repas le plus hyperglycémiant Stratégie Basal + … 3dinjection analogue rapide Basal-bolus 2d injection analogue rapide 1rst injection analogue rapide Basal plus ADO + basale SI GAJ <1g/l et HbA1c>7% ADO INSULINE BASALE SI HbA1c>8% Monnier el al. Diabetes Metab 2006; 32:32-7

Traitement du repas le plus hyperglycémiant Opal : injection d’Apidra avant le petit dejeuner (repas le plus hyperglycémiant) 200 11.1 † † 180 † 10.0 injection * 160 * 8.9 Glycémie (mmol/L) † Glycémie (mg/dL) 140 7.8 120 6.7 Baseline Endpoint 100 † 5.6 3:00 am Fasting 2h-post breakfast Pre-lunch 2h-post lunch Pre-dinner 2h-post dinner Bedtime Calculated for the per-protocol analysis set (N=316); data are mean; *p<0.05; †p<0.0001 Lankisch M Diabetes Obes Metab. 2008 ;10:1178-85

Opal : injection d’Apidra avant le dejeuner (repas le plus hyperglycémiant) 11.1 injection 180 10.0 160 8.9 Blood glucose (mg/dL) 140 Blood glucose (mmol/L) 7.8 120 6.7 Baseline Endpoint 100 5.6 3:00 a.m. Fasting 2h-post breakfast Pre-lunch 2h-post lunch Pre-dinner 2h-post dinner Bedtime Lankisch M Diabetes Obes Metab. 2008 ;10:1178-85

Opal : injection d’Apidra avant le diner (repas le plus hyperglycémiant) 11.1 injection 180 10.0 160 8.9 Blood glucose (mg/dL) Blood glucose (mmol/L) 140 7.8 120 6.7 Baseline Endpoint 100 5.6 3:00 a.m. Fasting 2h-post breakfast Pre-lunch 2h-post lunch Pre-dinner 2h-post dinner Bedtime Le traitement du repas le plus hyperglycémiant permet de ramener l’HbA1c d’1/3 des patients de 7.3% à < 6.5%

Quand insuline basale + ADO n’obtiennent pas un résultat satisfaisant : Basal – Bolus (vert) ou 3 Premix (rouge) ? 374 DB2 traités par Gllargine + ADO, HbA1c 7.5 à 12% : TAS Glargine + 3 lispro ou HumalogMix 50 (ou 25 le soir) HbA1c : BB -2.09%, Premix -1.87% ∆ = -022% (-0.38, -0.07) Rosenstock J Diabetes Care 2008; 31:20–5

Quand insuline basale + ADO n’obtiennent pas un résultat satisfaisant : Basal – Bolus avec insulinothérapie fonctionnelle ou bolus fixes ? Nb = 273 DB2 IMC = 36.7 HbA1c = 8.2% avec ≥ 2 inj/j Après 24 s : HbA1c : -1.46% v -1.59% Glargine : 102 v 86 * u/j Glulisine : 109 v 89 * u/j D Kg : +3.6 v +2.4* Hypo sévères : 0.89 v 0.67PA ns NS Obtention d’une HbA1c < 7 % chez la majorité des patients sous basal-bolus (73 et 69%) Bergenstal R, Diabetes Care 2008;31:1305–10

Faut-il vraiment intensifier le traitement insulinique à ce stade « tardif » de la maladie ? Quel est le rapport « bénéfice-risque » d’intensifier le traitement chez un DB2 de 60 ans ayant plus de 10 ans de diabète et à fort risque d’ischémie coronaire silencieuse ? “Policymakers who want to use HbA1c as a performance measure should use an upper limit, such as an HbA1c level greater than 9%, to indicate possibly inadequate care, rather than one that would invite clinicians to ignore patient burden, context, and goals (for example, HbA1c level <7%)”. (Montori VM Ann Intern Med 2009; 150:803-8) « le laxisme bien-pensant est de retour » (Roussel R http://www. annals.org/cgi/content/abstract/0000605-200906020-00118v1 )

Espérance de vie en France (population générale)

Surmortalité chez le Diabétique de type 2, selon l’HbA1c HR pour décès toutes cause Risque minimal de décès : HbA1c 7.5% Currie CJ Lancet 2010;375:481

Les risques de l’intensification : Conséquences cardiaques des hypoglycémies nocturnes 25 DB1, 36 ± 7 ans, Holter glycémiques et Holter ECG  13 hypos nocturnes (8 <2.2 mmol) QT en hypos = 445 ± 40 v 415 ± 23 ms (p = 0.037) Bradycardie sinusale ESV polymorphes Anomalie onde P Gill G Diabetologia 2009;52:42-5

Conclusion Chez un patient DB2, dont l’age et les comorbidités plaident pour une stratégie thérapeutique de prévention des complications, il est souhaitable de viser une HbA1c < 7.0%, et pour cela, après échec des ADO, intensifier le traitement par étape : Normaliser la GAJ avec une insuline « Basale » Puis contrôler les GPP par l’adjonction d’analogue rapide, quand les « petits moyens » ne suffisent plus. L’adéquation de cette insuline aux HdeC du repas est capitale : soit plan alimentaire fixe soit IF Le succès de cette stratégie est conditionnée par l’éviction des hypos sévères et de ses conséquences, ce qui réclame : Le dépistage des sujets à risque d’ischémie coronaire silencieuse, éventuellement recours aux Holters glycémiques et ECG Une bonne compliance du patient. Les schémas thérapeutiques doivent être individualisés selon les possibilités des patients. Une stratégie d’intensification n’est sans doute pas possible chez les patients non compliant.

Among patients with established CVD, compare those with and without diabetes on long term outcome (Kaiser Permanente Northwest, n = 12 278 (2000 – 2005 2008) Nichols G Diabetes 2009;58(suppl 1):A27

ACCORD : Est-ce la normalisation de l’HbA1c chez des diabétiques à risque vasculaire réduit le nombre des événements CVx ? 7.5% 6.4% 10228 DB2 soit avec ATCD CVx, soit à haut risque Intensification si GAJ > 1.0 ou GPP > 1.40 G/L → 77% insuline (55% bolus) 92% TZD, 87 % SU 94% met

Critère principal : tout événement CV % patients ACCORD Traitement intensif : Réduction des IDM non fatal, mais … augmentation significative de la mortalité globale ! Critère principal : tout événement CV % patients Mortalité globale % patients Traitement standard 7.5% - 0,9* IDM non fatal : - 24% P = 0.004 Traitement intensif 6.4% Traitement intensif 6.4% + 1,22** Traitement Standard 7.5% Années *P = 0,16 Années **P = 0,04 Nombre de décès plus élevé dans groupe intensif + 22% p = 0.04  arrêt du bras intensif (février 2008) En faveur du groupe traitement intensif mais sans différence significative (critère composite) 46

Nb d’hypoglycémies totales (%) Traitement intensif (n = 5128) Traitement standard (n = 5123) p Nb d’hypoglycémies totales (%) Sévères 538 (10,5%) 179 (3,5%) <0,001 Modérés 830 (16,2%) 261 (5,1%) Gerstein H Am J Cardiol 2007;99(suppl1):34i – 43i

Back up

Que peut le renforcement du régime à ce stade ?

Chez des patients modérément déséquilibrés sous Bithérapie faut-il renforcer les « MHD » ou donner de la Glargine ? Randomisation Bras Lantus Bras MHD 200 T2 DM pts 7%  HbA1c  8% GAJ > 1.20 g/l ≥2 ADO (SU + metformine à la dose max tolérée) 1 injection par jour de Lantus (diner ou coucher)+ ADO ADO et amaigrissement (si IMC > 27) + activité physique (2h/S) 9 mois de suivis

TULIP: Résultats sur l’HbA1c et le poids Moyenne (SD) Lantus (N=103) RHD (N=108) p value A1c (%) àT0 7.6 (0.3) 7.5 (0.4) - A1c (%) à M9 6.8 (0.7) 7.3 (0.9) ∆ A1c (%) -0.8 (0.7) -0.2 (0.9) P<0.0001 ∆ poids (kg) 0.9 (2.9) -2.5 (3.2) <0.0001 Donc : entre 7 et 8% la glargine permet une réduction de 0.8% (avec un taux d’hypos faible : 4/p/an) et les MHD paraissent globalement peu efficaces … Mais :

Patients à M9 Lantus (N=103) RHD (N=108) TULIP: Le régime efficace chez 1/3 des patients modérément hyperglycémiques, la glargine permet d’atteindre la cible chez 2/3 des patients, mais ferait sans mieux encore si elle était mieux titrée chez 40%! Patients à M9 Lantus (N=103) RHD (N=108) Patients <7% GAJ T0 M9 HbA1c T0 M9 68 (66%) 1.76 1.18 7.6 6.4 41 (38%) 1.66 . 7.4 6.6 p<0.0001

TULIP : Profil glycémique moyen à T0 et 9 mois (n=189) ∆=0.43 1.45 1.42 ∆=0.42 1.36 1.03 La lantus permet de normaliser la GAJ, mais est sans effet sur la GPP dont le gradient par rapport à la GAJ reste inchangé. Elle permet de ramener 2/3 des patients modérément déséquilibrés sous bithérapie, dans la cible

Le régime est inefficace sur la GAJ, mais permer d’améliorer la GPP TULIP : Profil glycémique moyen à T0 et 9 mois (n=189) ∆=0.18 1.45 1.42 ∆=0.06 1.36 1.03 Le régime est inefficace sur la GAJ, mais permer d’améliorer la GPP Il permet de ramener 1/3 des patients modérément déséquilibrés sous bithérapie, dans la cible

Le régime (relativement) pauvre en CHO permet meilleure réduction pondérale, et chez les diabétiques, une meilleure réduction de l’HbA1c que le régime méditerranéen ou pauvre en graisse (ADA) Population générale CHO : 40% v 50% et 51% ∆ poids : -4.7 v -4.4 et -2.9kg (p<0.001) ∆ C.total /HDLc : -1.1 v -0.9 et -0.6 (p=0.01) Diabétiques HbA1c : -0.9% v -0.5 et -0.4% (p=0.045) Shai I N Engl J Med 2008;359:913

Ajout de Pioglitazone chez des DB2 insulinés : quels bénéfices/inconvénients et pour quels patients ? Proactive : 1760 patients sous insuline : TAS PIioglitazone v Placebo Résultats : Pioglitazone + insuline Amélioration de l’HbA1c de 8,41 % à 7,45% (v 8,52 à 8,06 sous placebo) quelque soit le schéma d’insulinothérapie Diminution des doses d’insuline de 27,5%, arrêt de l’insuline dans 9% des cas, versus 1,7% sous placebo. Pas d’incidence accrue d’insuffisance cardiaque liée à l’association avec l’insuline Prise de poids: 4,2 kg en 3 ans, avec un plateau à partir de la 2ème année B Charbonnel et al, 2009

Ajout de Pioglitazone chez des DB2 insulinés : quels bénéfices/inconvénients et pour quels patients ? 2 injections/day 1 injection/day Basal insulin ≥3 injections/day B Charbonnel et al, 2009

Association pioglitazone–insuline : surtout efficace si insulino-résistance Sujets « insulino-résistants » 89 U d’insuline/jour HbA1c de départ 9,56% Baisse d’HbA1c –1,65% sous pioglitazone Sujets « non insulino-résistants » 24 U d’insuline/jour HbA1c 7,35% Baisse d’HbA1c –0,26% sous pioglitazone B Charbonnel et al, 2009