Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris

Facteurs de risque de thrombose veineuse ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme 13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse 10 Cancer 6 Voyage 2 à 4 Obésité 2 à 4 Contraception estro-progestative 3 à 7 Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3 Groupe sanguin non-O 2 Thrombophilies 2 à 50

Contraception hormonale CO estro-progestative (orale, classique) Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg Progestatif : 2e ou 3e génération, ou autre Contraception progestative Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur Voie non-orale : implant stérilet avec progestatif Contraceptions combinées plus récentes Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal Avec valérate d’estradiol (naturel) : voie orale

Traitement hormonal de la ménopause (THM) Estrogène + progestatif Estrogène Estrogènes conjugués équins : voie orale Estradiol : voie orale voie extra-digestive (patch, gel) Progestatif Progestérone naturelle ou autre Estrogène seul en cas d’hystérectomie

Anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses Principales anomalies Acquise : anticoagulant circulant type APL Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation AT : 1er déficit décrit en 1965 PC : 1981 PS : 1982 Résistance à la PC activée 1993 mutation FV Leiden 1994 Facteur II G20210A (FII augmenté) 1996 Autres anomalies Hyperhomocystéinémie Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….

Justine, née en 1986 Etudiante, sans surpoids, ne fume pas. Pas d’antécédent médical ni chirurgical. Avait une contraception par Nuvaring A 19 ans, 30 Novembre 2005, dyspnée à la marche Dans la nuit : douleur du MIG remontant jusqu’à l’aine. Lendemain : augmentation de la douleur et vertiges sans perte de connaissance.  URGENCES

Justine, née en 1986 Echographie-Doppler TVP Proximale du MIG : veine fémorale superficielle, fémorale profonde, fémorale commune avec extension à la veine iliaque externe jusqu’à la bifurcation iliaque. Angioscanner : EP bilatérale proximale avec thrombi de l’extrêmité des 2 artères pulmonaires, de la quasi-totalité des branches lobaires, à l’exception du lobe supérieur droit.  Admise en réanimation

Justine née en 1986 Traitement Evolution Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse Puis Innohep 0.5 ml une fois par jour Préviscan débuté le 3e jour Compression élastique Evolution Douleur persistante MIG Echographie-Doppler à J10 : pas d’extension Disparition de la dyspnée

La thrombose veineuse est rare chez le sujet jeune VERIFIER HOMMES FEMMES 0.5/1000/an Anderson et al, Arch Intern Med, 1991 Oger et al , Thromb Haemost 2000

PC N PC PC TVP âge ? 6 fréres et sœurs varices TV non doc Pdt grossesse PC PC TVP à 14 ans Plâtre + surpoids

Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT x 50 PC x 15 PS x 2 Résistance à la PCa avec FV Leiden x 5 à 8 Prothrombine 20210A x 2 Hyperhomocystéinémie x 2 Rosendaal, 1999

Justine Etiologie de TVP-EP Déficit en PC diagnostiqué dans le cadre d’une étude familiale en 2002 sœur : TVP à 14 ans après pose d’un plâtre pour entorse + surpoids Contraception Microval (PG) pendant un an en 2002 Jasmine (EE+PG) pendant 2 mois anneau NUVARING (EE+PG) en Mai 2005 La veille : immobilisation (plusieurs séances cinéma)

Contraception estro-progestative (EP) Voie orale Anomalies hémostase AT , PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp 2000, Tans 2000, Alhenc-Gelas 2004, van Vliet 2008) SHBG + 50 à + 300% (Odling 2002, Rad 2006) Risque veineux x 3 à 7 (van Hylckama 2009, Lidegaard 2009)

Contraception estro-progestative (EP) Voie orale Voie NON-orale Patch, anneau Anomalies hémostase AT , PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp 2000, Tans 2000, Alhenc-Gelas 2004, van Vliet 2008) AT, PS, RPCa acquise (Sitruk-Ware 2007, Johnson2008) SHBG + 50 à + 300% (Odling 2002, Rad 2006) + 150 à 200% (Rad 2006, Sitruk-Ware2007) Risque veineux x 3 à 7 (van Hylckama 2009, Lidegaard 2009) x 3 à 4 (Jick 2006, Cole 2007)

Drosp+30 EE 3rd G+30 EE Vaginal ring 2nd G+30 EE Odlind et al, 2002 ION Odlind et al, 2002 CPA+35 EE Drosp+30 EE 3rd G+30 EE Diapositive 17 Vaginal ring 2nd G+30 EE

Etudes Lidegaard et étude MEGA 2009

La contraception estroprogestative Est associée à une augmentation du risque veineux. Risque multiplié par 4 environ. (Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 ) Le risque varie avec : la dose d’éthinyl-estradiol (EE) le type de progestatif associé à l’EE PG 2e G  3e G  acét. Cyprotérone (ou drospirénone)) Le risque est plus élevé la 1ère année Le risque existe avec toutes les contraceptions à base d’EE : comprimés, patch, anneau vaginal

La contraception progestative Existe en comprimés, implant, stérilet Elle n’est pas associée à une augmentation du risque, même chez des femmes à risque veineux (femmes ayant eu un épisode de MTEV et/ou porteuses de thrombophilie biologique)

Facteurs de risque chez Justine ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme 13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse 10 Cancer 6 Voyage 2 à 4 Obésité 2 à 4 Contraception estro-progestative (anneau) 4 à 5 Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3 Groupe sanguin non-O 2 Thrombophilie : déficit en PC 15 Immobilisation (cinéma ++)

CONCLUSION chez Justine Recherche thrombophilie : était justifiée avant contraception en raison TVP chez la sœur avant 20 ans (Recommandations 2009). Thrombophilie : Contraceptions à base d’éthinyl-estradiol (comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contre-indiquées. Progestatif seul possible. Conseils : avion, voiture, immobilisations Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais facteur favorisant identifié et arrêté : contraception En cas de grossesse : prévention par HBPM + compression élastique

Katim, née en 1949 Adressée pour recherche de thrombophilie. 1m67, 70 kg, groupe sanguin B+ Ne fume pas Jamais de CO, 1 grossesse sans problème. Pas d’antécédent chirurgical. ATCD familiaux ?

Katim A 17 ans, sportive de haut niveau (natation), augmentation de volume du MID, pas de diagnostic, traitement ? A 28 ans : échographie-Doppler : séquelles de TVP proximale MID. A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un long voyage en avion (Asie). Elle avait un traitement de la ménopause par Climène.

Katim, sous AVK INR 2.4 TCA : 45 / témoin 35 sec Pas d’anticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine < 10u AT activité 85% PC activité 35% PS activité 2% antigène libre 13% Mutation FV Leiden absente Mutation G20210A du gène FII absente Homocystéine 8 µM

Katim, sous AVK INR 2.4 TCA : 49 / témoin 35 sec Pas d’anticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine < 10u AT activité 85% PC activité 35% PS activité 2% antigène libre 13% Mutation FV Leiden absente Mutation G20210A du gène FII absente Homocystéine 8 µM

Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT x 50 PC x 15 PS x 2 FV Leiden x 5 à 8 Prothrombine 20210A x 2 Hyperhomocystéinémie x 2 Rosendaal, 1999

Le risque de MTEV varie avec la voie d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)* Non-utilisatrices 136/373 Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178 Utilisatrices d’E2 oral 56/47 * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices

Voie d’administration Contraception THM ORALE Estrogène + PG PG seul EE (ou Estradiol) 2e ou 3e génération autre : cyprotérone drospirénone Chlormad, DSG, LNG Estradiol Progestérone naturelle ou autre NA NON-orale Patch ou anneau EE norelgestomin Implant, stérilet Etonogestrel, levonorgestrel Patch ou gel Estradiol Progestérone naturelle ou autre

Facteurs de risque de Katim ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme 13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse 10 Cancer 6 Voyage avion Asie > 8 h 2 à 4 Obésité 2 à 4 Contraception estro-progestative 3 à 7 THM avec œstrogène voie orale 5 Groupe sanguin non-O 2 Thrombophilie Déficit en PS 2 à ?

Katim Avait un ATCD de TVP Episode actuel aurait pu être évité : Voyage en avion (> 8h) : indication HBPM prévention THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué Déficit en PS confirmé sur un 2e prélèvement Délivrance d’un certificat médical Information pour prévention des récidives Enquête familiale Famille en Asie Recherche d’un déficit en PS chez sa fille

Le risque de MTEV varie avec la voie d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)* Non-utilisatrices 136/373 Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178 Utilisatrices d’E2 oral 56/47 * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices

Risque de MTVE augmenté avec certains progestatifs associés à l’E2 Cas / témoins Odds ratio (95% CI)* Non utilisatrices 136/373 E seul 10/34 E + Progesterone naturelle 10/63 E + Progesterone derivés 6/25 E + Pregnanes 10/25 E + Norpregnanes 26/31 0.9 0.4 0.7 1.1 3.2 * Adjusted for BMI, family history of VTE and varicose veins 1 2 3 4 5

Traitement hormonal substitutif (THM) Le risque veineux dépend du type de THM Avec l’estrogène par voie orale, risque augmenté : OR 4 à 5 Surtout si antécédent de TVP (Hoibraaten,2000) si obésité (Canonico 2008) si FVL (Rosendaal, 2002, Herrington, 2002) si Polymorphisme P4503A5*1 (Canonico 2008) Surtout la première année : RR 3.49 (2.33-5.59) (Nelson, 2002) Avec l’estrogène en patch/gel, pas d’augmentation même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005) en particulier si le progestatif est de la progestérone naturelle

Autres traitements de la ménopause Raloxifène (Evista) Effet anti-oestrogénique sur le sein et l’endomètre Effet oestrogénique sur le foie, l’os, la coagulation Méta-analyse (Adomaityte et al, 2008) 9 études, 24523 femmes ménopausées Augmentation du risque de TVP ou EP : OR 1.62 (1.25-2.09) EP : OR 1.91 (1.05-3.47) vs TVP : OR 1.54 (1.13-2.11)

Autres traitements de la ménopause Tibolone (Livial) Pas de diminution des taux d’AT ou PS Pas d’étude du risque de thrombose veineuse Etude LIFT (pour réduction des fractures vertébrales) arrêtée en raison d’une augmentation des AVC. Ranelate de strontium (Protelos) Doute sur risque veineux

Recommandations de l’HAS en 2006 THM contre-indiqué si accident thrombo- embolique veineux en évolution ou ATCD thromboemboliques veineux récidivants. Evaluation attentive du rapport bénéfice- risque chez les femmes présentant des ATCD d’accident thromboembolique veineux ou un état thrombotique connu. Estradiol en gel ou patch + PG naturelle : possible si FVL ou FII 20210A hétérozygote sans ATCD personnel

Fille de Katim Pas de recherche de déficit en PS A 22ans, TVP iliaque + EP sous CO par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol + acétate de cyprotérone)

Odlind, 2002

Nathalie Adressée pour avis traitement hormonal d’un cancer du sein. 70 ans, 1m70, 71 kg, non fumeuse N’a pas eu de CO 1 grossesse sans problème à 35 ans ATCD chirurgicaux : Hystérectomie conservatrice à 41 ans Stripping de varices à 62 ans ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans

Nathalie Cancer du sein à 69 ans 5 mois après : Chirurgie Radiothérapie Hormonothérapie : tamoxifène 5 mois après : TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée) Diagnostic par échographie-Doppler Traitement : arixtra puis Préviscan

Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

Risque veineux des différents cancers RR (IC 95%) Utérus 3,4 (2,97-3,87) Cerveau 2,37 (2.04-2.74) Pancréas 2,05 (1,87-2,4) Ovaire 2,16 (1,93-2,41) Estomac 1,49 (1,33-1,68) Poumon 1,13 (1,07-1,19) Prostate 0,98 (0,93-1,04) Sein 0,44 (0,40-0,48)

Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.

Tamoxifène et risque de thrombose veineuse Hernandez RK et al Cancer 2009 Etude danoise 16.289 femmes ayant un cancer du sein Augmentation du risque de TVP-EP sous Tamoxifène : RR (IC 95%) : 2.4 (1.6-3.4) Risque plus élevé : les 2 premières années : RR 3.5 (2.1-6.0) chez les femmes de plus de 50 ans : Tamox : RR 8.8, pas de Tamox : 2.7

Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP. Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex)

Tamoxifène, anti-aromatases et risque veineux Bonneterre et al. 2000 Anastrozole Tamoxifène n=340 n=328 Temps de progression (mois) 8.2 8.3 Bénéfice clinique (%) 56.2 55.5 Evénéments TE (%) 4.8 7.3 Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en estrogènes.

Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP. Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex) Le fils de la patiente ayant eu une TVP à 32 ans, une recherche de thrombophilie a été effectuée.

Nathalie, sous AVK INR 2.0 TCA : 36 / témoin 34 sec Pas d’anticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine < 10u AT activité 111 % PC activité 48 % PS activité 43 % Résistance à la PC activée 1.72 Mutation FV Leiden Hétérozygote Mutation G20210A du gène FII absente

Nathalie, sous AVK INR 2.0 TCA : 36 / témoin 34 sec Pas d’anticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine < 10u AT activité 111 % PC activité 48 % PS activité 43 % Résistance à la PC activée 1.72 Mutation FV Leiden Hétérozygote Mutation G20210A du gène FII absente

Facteurs de risque de Nathalie ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme 13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse 10 Cancer sein Voyage 2 à 4 Obésité 2 à 4 Contraception estro-progestative 3 à 4 Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3 Groupe sanguin non-O 2 Thrombophilie FV Leiden hétérozygote 4 à 5 Traitts : Antipsychotiques, Tamoxifène, Raloxifène

Conclusion Une augmentation du risque de thrombose veineuse est observée avec : L’estrogène synthétique (EE) utilisé en contraception : voie orale, patch, anneau vaginal l’estradiol naturel par voie orale les estrogènes endogènes Grossesse (Conard JMV 2009) FIV avec hyperstimulation sévère

Conclusion Les progestatifs associés aux estrogènes peuvent augmenter le climat estrogénique et entraîner une majoration du risque. Les progestatifs utilisés seuls n’augmentent pas le risque de thrombose veineuse. Ces conclusions ne peuvent pas être appliquées au risque artériel (facteurs de risque différents, manque d’études).

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55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus du myocarde 55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus du myocarde. Elle se plaint de bouffées de chaleur et de sécheresse vaginale. THM pour diminuer le risque de récidive d’infarctus THM quelle que soit la voie d’administration THM avec oestradiol par voie transdermique + progestatif voie orale Traitement local de la sécheresse vaginale Aucun traitement