Syndrome métabolique et patients psychiatriques Dr. Nelly De Nutte Médecine interne générale Médecine du sport 2 février 2009

Syndrome métabolique Définition selon l’International Diabetes Federation (IDF) Obésité abdominale: tour de taille H ≥ 94 cm F ≥ 80 cm pour la race européenne et 2 des 4 critères suivants: The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2005

Syndrome métabolique - Définition Triglycérides ≥ 150 mg / dl ou hypertriglycéridémie traitée HDL: H: < 40 mg / dl F: < 50 mg / dl TA ≥ 130 / 85 mm Hg ou hypertension traitée Glycémie ≥ 100 ou diabète type 2 traité IDF 2005

Syndrome métabolique – tour de taille Tour de taille remplace BMI: BMI peut être normal malgré une obésité abdominale. Tour de taille: autres critères suivant le groupe ethnique: Asie du sud H ≥ 90 cm Amérique Centrale + Chine F ≥ 80 cm et Amérique du sud Japon H ≥ 85 cm F ≥ 90 cm Europe H ≥ 94 cm Afrique du nord F ≥ 80 cm Moyen Orient IDF 2005

Tour de taille / tour des hanches Etude dans 52 pays 27098 personnes: 12461 patients avec 1r infarctus 14637 contrôles ↑ risque cardiaque si relation tour de taille / tour des hanches > 0,9 chez H > 0,85 chez F Lancet 2005, 366

Syndrome métabolique - Prévalence Belgique H > F 25 – 50 ans: H + F 15% 40-50 ans: H 30 % F 20 % 50-60 ans: H 40 % F 35 % > 60 ans: F > H www.gezondheid.be

Syndrome métabolique - Pathophysiologie Graisse abdominale: rôle métabolique rôle hormonal Medisch Weekblad no 379 30 mars 2006

Graisse abdominale – Rôle métabolique Graisse abdominale acides gras libres (FFA) Foie: FFA  triglycérides  hypertriglycéridémie ↑ glucose release  hyperglycémie FFA muscle: ↓ glucose uptake  hyperglycémie Hypertriglycéridémie  ↓ HDL Medisch Weekblad no 379 30 mars 2006

Graisse abdominale – Rôle métabolique Hyperglycémie  1. ↑ Insuline  résistance à l’insuline  2. ↓ Insuline  diabète type 2  Syndrome métabolique = résistance à l’insuline Medisch Weekblad no 379 30 mars 2006

Graisse abdominale – Rôle hormonal Graisse abdominale produit des peptides = adipocytokines: TNF – α Angiotensine II Interleukines inflammatoires (surtout IL – 6) Inhibiteur I de l’activateur du plasminogène = PAI – I Relation inverse quantité de graisse – sécrétion adiponectine Medisch Weekblad no 379 30 mars 2006

Graisse abdominale – Rôle hormonal TNF – α: ↓ action de l’insuline sur la cellule Angiotensine II: ↓ action de l’insuline sur la cellule ↑ TA ↓ action de l’insuline sur la cellule  résistance à l’insuline Interleukines inflammatoires abîment l’endothélium vasculaire PAI – I = cytokine inflammatoire: inflammation endothéliale perturbation de la fibrinolyse  formation de plaques athéromateuses  thrombose Medisch Weekblad no 379 30 mars 2006

Graisse abdominale – Rôle hormonal Relation inverse quantité de graisse – sécrétion adiponectine adiponectine : ↑ sensibilité à l’insuline ↓ triglycérides ↓ formation de plaques athéromateuses ↓ adiponectine : résistance à l’insuline ↑ triglycérides ↑ formation plaques athéromateuses Medisch Weekblad no 379 30 mars 2006

Hormones – faim – satiété Ghréline: Protéine d’une vingtaine d’acides aminés Production par l’estomac Stimule la faim Artsenkrant 1712, 18 novembre 2005 Leptine ↑ réserve de graisse ↑ leptine ↓ appétit ↓ réserve de graisse ↓ leptine ↑ appétit agit au niveau hypothalamique; donne une sensation de satiété taux N: 5 ng/ml obésité: 50 ng/ml: mais résistance, donc pas de ↓ de l’appétit 30 Patient Care, Juin 2005

Syndrome métabolique et système nerveux autonome N: l’hypothalamus fait fonctionner alternativement le système sympathique et parasympathique sous l’influence de la lumière. Système nerveux sympathique: activité physique pendant la journée: ↑ FC ↑ TA ↑ circulation musculaire ↓ digestion catabolisme des lipides Système nerveux parasympathique: repos: ↑ digestion accumulation de graisse Het Medisch Weekblad no 379, 30 mars 2006

Syndrome métabolique et système nerveux autonome Style de vie actuel: périodes activité  inactivité pendant la journée beaucoup de calories à disposition Horaire irrégulier pour manger On mange plus tard  Plus d’alternance système sympathique – parasympathique  Ils fonctionnent en même temps à différents endroits du corps  Syndrome métabolique Het Medisch Weekblad no 379, 30 mars 2006

Complications du syndrome métabolique Risque de mourir d’un infarctus myocardique x 2 Risque de faire un infarctus myocardique x 3 un AVC x 3 Risque de développer un diabète type 2 x 5 25 % de la population mondiale adulte a un syndrome métabolique IDF 2005

Should we dump the metabolic syndrome?: yes Syndrome métabolique = résistance à l’insuline  insuline difficile à doser Obésité abdominale: Difficile à définir Critères différents suivant le groupe ethnique Le risque cardiovasculaire n’est pas exprimé par un chiffre comme dans the Framingham study ou the SCORE system Edwin AM Gale, University of Bristol BMJ 2008; 336: 640 (22 March)

Framingham study Age Sexe Cholestérol HDL Tabagisme TA Traitement anti - hypertensif  Risque de faire un infarctus myocardique fatal dans les 10 ans www.Framingham cardiovascular risk

Framingham study Framingham, Massachusetts 1948: 5209 H et F entre 30 et 62 ans, première grande étude où on inclut des femmes; début de la médecine préventive 1971: 2e génération: 5124 personnes 2002: 3e génération: 4095 personnes www.Framingham cardiovascular risk

SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation Calcul du risque de mourir d’une maladie cardiovasculaire dans les 10 ans (infarctus myocardique – AVC) Il y a des tableaux spécifiques pour la Belgique Belgische Cardiologische Liga De agenda Cardio no 23, Juillet 2008

Syndrome métabolique chez les patients schizophrènes Finlande – 35 patients ambulants avec une schizophrénie connue et traitée 19 H – 16 F 2 à 4 fois plus de syndrome métabolique que la population dans la même région Plus de la moitié des patients était sous clozapine (Leponex, Clozapine) On fait le diagnostic de syndrome métabolique sur base d’une ↑ glycémie, ↑ tour de taille et ↑ tension systolique Heiskanen et al J Clin Psychiatry 64:5, May 2003

Syndrome métabolique chez les patients schizophrènes Relation inverse syndrome métabolique – dose quotidienne de neuroleptiques Relation positive syndrome métabolique – nombre de médicaments Critique: petit groupe pas de groupe contrôle Heiskanen et al J Clin Psychiatry 64:5, May 2003

Syndrome métabolique chez les patients schizophrènes Influence d’un switching olanzapine (Zyprexa)  risperdone (Risperdal) 121 patients ambulants ou hospitalisés stables avec: BMI > 26 kg/m² traitement à l’olanzapine depuis au moins 1 mois âge moyen 41,1 ans H 50,4 % blancs 54,5 % schizophrénie 54,9 % trouble schizo – affectif 45,1 % Meyer et al / Clinical Therapeutics, Vol 27, number 12, 2005

Syndrome métabolique chez les patients schizophrènes Influence d’un switching olanzapine (Zyprexa)  risperdone (Risperdal) Phase I: 6 semaines: olanzapine est remplacé par risperdone dose moyenne d’olanzapine début phase I: 15,5 mg/j dose moyenne de risperdone fin phase I: 4,3 mg/j Phase II: 14 semaines de risperdone Début phase I: 53,5 % des patients ont un syndrome métabolique Fin phase II: 36,6 % des patients ont un syndrome métabolique - 4,9 kg - 5,6 cm de tour de taille - 14 mm de tension diastolique 27 % des Américains ont un syndrome métabolique Meyer et al / Clinical Therapeutics, Vol 27, number 12, 2005

Syndrome métabolique et risque cardiaque chez patients traités par antipsychotiques deuxième génération 367 admissions psychiatriques successives entre août 2004 et mars 2005 Syndrome métab en % H 54 % 54,7 % blancs 67,6 % 69,6 % 367 patients 47,4 % Corell et al J Clin Psychiatry 67:4, April 2006

Syndrome métabolique et risque cardiaque chez patients traités par antipsychotiques deuxième génération diagnostics en % syndrome métab en % schizophrénie 48 54 trouble bipolaire 20,7 24,1 dépression 20,7 16,1 toxicomanie 4,6 2,2 démence 2,4 2,2 autre 3,5 1,5 Corell et al J Clin Psychiatry 67:4, April 2006

Syndrome métabolique et risque cardiaque chez patients traités par antipsychotiques deuxième génération SGAPs en % syndrome métab en % (Zyprexa) olanzapine 32,1 32,8 (Seroquel) quétiapine 29,4 34,3 (Risperdal) risperdone 28,1 23,4 (Abilify) aripiprazole 9,8 8,0 (Geodon) ziprosidone 8,2 8,81 (Leponex) clozapine 7,6 11 Corell et al J Clin Psychiatry 67:4, April 2006

Syndrome métabolique et risque cardiaque chez patients traités par antipsychotiques deuxième génération Traitement associés % syndrome métab en % anxiolytiques / hypnotiques 51,8 48,9 antidépresseurs 46,1 44,5 stabilisateurs de l’humeur 36,5 40,9 autres psychotiques 18 21,2 Corell et al J Clin Psychiatry 67:4, April 2006

Syndrome métabolique et risque cardiaque chez patients traités par antipsychotiques deuxième génération Conclusions: Diagnostics les plus fréquents: schizophrénie et trouble bipolaire Médicaments les plus utilisés: olanzapine et quétiapine 51,8 % à 18 % des patients prennent plusieurs médicaments Corell et al J Clin Psychiatry 67:4, April 2006

Syndrome métabolique et risque cardiaque chez patients traités par antipsychotiques deuxième génération Conclusions: 47,4 % des patients ont un syndrome métabolique Les critères qu’on trouve le plus souvent sont: ↓ HDL ↑ TA ↑ triglycérides Obésité abdominale: F > H Triglycérides: plus souvent chez les blancs Risque cardiaque pour les patients avec syndrome métabolique suivant Framingham: x 2 Corell et al J Clin Psychiatry 67:4, April 2006

CATIE study Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness Etude prospective chez 1493 schizophrènes dans 57 localisations aux Etats – Unis à la demande du National Institute of Mental Health Schizophrènes: ↓ durée de vie de 20 % Cause de décès plus fréquente: maladies cardiovasculaires Newcomer J Clin Psychiatry 2007, 68 (suppl) Am J Manag Care 2007; 13

CATIE study Facteurs de risque cardiovasculaire: schizophrènes population moyenne tabagisme 68 % 35 % diabète 13 % 3 % HTA 27 % 17 % ↓ HDL 43,7 % 49,3 % Syndrome métabolique chez 42,7 % des patients = 2 x valeur du groupe contrôle Newcomer J Clin Psychiatry 2007, 68 (suppl) Am J Manag Care 2007; 13

CATIE study Troubles métaboliques avec antipsychotiques atypiques ↑ poids diabète ↑ lipides Clozapine +++ + + Olanzapine +++ + + Risperdone ++ C C Quétiapine ++ C C Ziprosidone +/- - - Aripiprazole +/- - - - pas d’effet C = contradictoire Newcomer J Clin Psychiatry 2007, 68 (suppl) Am J Manag Care 2007; 13

CATIE study 42 % des patients qui gagnaient > 7 % de poids sous traitement perdaient > 7 % après un shift vers ziprasidone. La clozapine évite 492 suicides / 100 000 patients / 10 ans. ↑ poids de 10 kg provoque 412 décès / 100 000 patients / 10 ans sur base de critères de Framingham. Une minorité des patients sous antipsychotiques atypiques développe des troubles métaboliques (↑ sucre - ↑ lipides) sans gain de poids. Il y aurait donc un effet direct du médicament. Newcomer J Clin Psychiatry 2007, 68 (suppl) Am J Manag Care 2007; 13

CATIE study Les patients psychiatriques ne reçoivent pas toujours les soins médicaux nécessaires: 85 patients diabétiques : 45,3 % ne sont pas traités 471 patients avec ↑ lipides : 89,4 % ne sont pas traités 550 patients avec HTA : 62,4 % ne sont pas traités Newcomer J Clin Psychiatry 2007, 68 (suppl) Am J Manag Care 2007; 13

Neuroleptiques et hyperprolactinémie Neuroleptiques et leptine, ghréline et adiponectine

Hyperprolactinémie liée à la prise de neuroleptiques atypiques Neuroleptiques classiques Certains neuroleptiques atypiques antagonistes dopamine – 2 au niveau hypothalamo - hypohysaire  ↑ sécrétion de prolactine Taux de prolactine N: H 10 - 20 µg / l F 10 – 25 µg / l Henderson et al J Clin Psychiatry 2008; 69 (suppl 1)

Hyperprolactinémie liée à la prise de neuroleptiques atypiques ↑ prolactine après activité physique repas activité sexuelle stress aigu pendant la grossesse Tumeur hypophysaire fonctionnelle: prolactine > 100 µg / l Manifestations cliniques d’hyperprolactinémie déjà entre 60 et 100 µg / l Henderson et al J Clin Psychiatry 2008; 69 (suppl 1)

Hyperprolactinémie liée à la prise de neuroleptiques atypiques Hyperprolactinémie chez la F: oligoménorrhée aménorrhée infertilité ↓ libido fausse couche galactorrhée Hyperprolactinémie chez l’ H: infertilité ↓ production de sperme gynécomastie Henderson et al impuissance J Clin Psychiatry 2008; 69 (suppl 1) ↓ masse musculaire

Hyperprolactinémie liée à la prise de neuroleptiques atypiques Hyperprolactinémie prolongée: ostéopénie (H et F) cancer du sein cancer de l’endomètre ↑ agrégation plaquettaire CVD Hyperprolactinémie chez l’ adolescent: retard de la croissance retard sexuel Le neuroleptique atypique qui donne le plus souvent une hyperprolactinémie est la risperdone Henderson et al J Clin Psychiatry 2008; 69 (suppl 1)

Influence des neuroleptiques atypiques sur le taux de leptine, ghréline et adiponectine Recherche sur Medline de janvier 1999 à janvier 2007 Leptine: ↑ avec le poids, aucun rapport avec le traitement aux antipsychotiques atypiques Ghréline: résultats discordants Adiponectine: aucune influence Jin et al Schizophrenia Research 2008; 100: 70 - 85

Syndrome métabolique chez les patients déprimés

Dépression et syndrome métabolique chez des adultes jeunes déprimés Etude américaine Données du Third National Health and Nutrition Examination Survey, sur une population ambulante entre 1988 et 1994 3186 H et 3003 F entre 17 et 39 ans pas de maladie cardiaque pas de diabète F avec dépression majeure: 2 x plus un syndr métab (HTA et hypertriglycéridémie) H: pas de différence significative Kinder et al Psychosomatic Medicine 66: 316 – 322 (2004)

Dépression et syndrome métabolique chez des adultes jeunes déprimés Explications: tabagisme plus important mauvaises habitudes alimentaires style de vie sédentaire mauvaise compliance thérapeutique Kinder et al Psychosomatic Medicine 66: 316 – 322 (2004)

Dépression et syndrome métabolique en Finlande 121 patients ambulants dépressifs sélectionnés de janvier 2002 à janvier 2004 follow - up pendant 6 ans Syndrome métabolique chez population moyenne finlandaise: H 17 % et F 18 % 121 patients: dépression majeure 72 % trouble bipolaire et dépression 1 % dysthymie 27 % Heiskanen et al J Clin Psychiatry 67:9, septembre 2006

Dépression et syndrome métabolique en Finlande Follow up: dépression majeure 15,7 % pas de dépression 84,3 % majeure ou rémission Syndr métab pendant follow up: groupe total 36 % H 41 % F 33 % groupe en dépression majeure 58 % Explications possibles: perturbation du métabolisme du cortisol perturbation du système endocannabinoïde overeating Heiskanen et al J Clin Psychiatry 67:9, septembre 2006

Graisse viscérale chez patients âgés avec une dépression majeure 29 patients avec une dépression majeure 22 F 7 H 33 à 78 ans (âge moyen 61,5 +/- 11 ans) 17 contrôles: 12 F 5 H 42 à 76 ans (âge moyen 61,8 +/- 9 ans) toutes les F sont ménopausées Weber – Hamann et al Psychoneuroendocrinology 2006; 31: 347 - 354

Graisse viscérale chez patients âgés avec une dépression majeure traitement: tricycliques (Anafranil, Redomex) 7 patients mirtazapine (Remergon) 4 venlafaxine (Efexor) 3 olanzapine (Zyprexa) 2 reboxetin (Edronax) 2 lithium (Maniprex) 4 Après 14 mois de follow – up: mesure de la graisse viscérale par CT au niveau de L4 Patients déprimés accumulent plus de graisse viscérale que les contrôles. Pas de différence entre patients hypercortisolémiques et patients normocortisolémiques. Autres facteurs que facteurs métaboliques jouent un rôle. Le style de vie (manque d’activité physique) intervient sans doute. Weber – Hamann et al / Psychoneuroendocrinology 2006; 31: 347-354

Association syndrome métabolique – dépression syndrome métabolique - anxieté 1598 patients ambulants entre 30 et 80 ans, adressés à un Centre lyonnais de prévention et de détection d’artériosclérose entre 1995 et 2000. Syndr Mét était associé avec plus de dépressions: H 22,5 % vs 15,5 % F 38,6 % vs 23,3 % ↑ nombre de critères pour syndr Mét  ↑ prévalence dépression Il n’y a pas d’association Syndr Mét – anxiété Skilton et al Biol Psychiatry 2007; 62: 1251 - 1257

Antipsychotiques atypiques dans la dépression qui ne répond pas aux antidépresseurs FGAs: bloquent les récepteurs de la dopamine 2 SGAs: bloquent les récepteurs de la sérotonine Etudes avec olanzapine risperdone quétiapine ziprasidone aripiprazole Shelton et al Acta Psychiatr Scand 2008; 117: 253 - 259

Antipsychotiques atypiques dans la dépression qui ne répond pas aux antidépresseurs Conclusion: Olanzapine et quétiapine renforcent l’effet thérapeutique des SSRI’s. Les résultats sont discordants pour la risperdone Problèmes: syndrome métabolique dyskinésie tardive. hyperprolactinémie, surtout avec la risperdone Shelton et al Acta Psychiatr Scand 2008; 117: 253 - 259

Conclusion

Les patients schizophrènes et les patients déprimés ont plus souvent un syndrome métabolique. Certains neuroleptiques atypiques augmentent la prévalence d’un syndrome métabolique. Il y a une relation positive entre le nombre de médicaments et le syndrome métabolique.

Traitement du syndrome métabolique

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Avant traitement: ATCD familiaux ATCD métaboliques du patient Poids, tour de taille et TA Glycémie à jeûn, cholestérol, HDL, LDL, triglycérides Si risque de diabète: ∆ d’ hyperglycémie De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Pour le choix du médicament, tenir compte du tableau suivant: Médication prise de poids risque de diabète risque de dyslipidémie Clozapine +++ + + Olanzapine +++ + + Risperdone ++ ? ? Quétiapine +/- ? ? Ziprosidone +/- NP NP Aripiprazole +/- NP NP Amisulpiride (Solian) +/- NP NP ? = données variables / NP = pas de cas publié De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Follow – up Poids, tour de taille: 1 x / semaine à l’hôpital mensuel en ambulatoire Glycémie à jeûn: mensuel si diabète, surcharge pondérale, obésité à 6 et 12 semaines si pas de risque, après tous les 3 mois lipides: tous les 3 mois pendant la première année, après tous les ans De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques TA: tous les 3 mois Conseiller au patient d’arrêter de fumer De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Attitude en cas de diabète: Eventuellement changer de médicament – Si impossible: changer style de vie, régime, traitement PO, insuline – éventuellement metformine (Glucophage) pour éviter évolution vers un diabète floride – Fait maigrir! De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Traitement de l’hyperlipidémie: régime traitement médical De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Traitement de l’obésité: Gain de poids > 7 % du poids corporel est significatif régime: ↓graisses ↓ calories ↑ fibres ↑ fruits et légumes ↑ sucres composés ↓ éviter boissons sucrées activités physiques: au moins 10 à 15 min / j de préférence 30 min / j De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Traitement médical: Orlistat (Xenical): inhibition des lipases gastro – intestinales problème d’absorption du traitement antipsychotique cher Sibutramine (Reductil): inhibition re-uptake norépinéphrine et sérotonine CI en cas de problèmes psychiatriques (symptômes psychotiques) QT long De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Consensus belge sur les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques Traitement médical: Rimonabant (Acomplia): antagoniste des récepteurs cannabinoïdes 1; sur le marché belge depuis janvier 2008 mais retiré en octobre 2008 car dépression et tendances suicidaires De Nayer et al: International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2005; 9 (2): 130 – 137. L’Encéphale, 2007; 33, Mars - Avril

Psychiatrie Brugmann Poids, taille, tour de taille TA Glycémie Lipides Facteurs de risque: tabagisme manque d’activité physique mauvaises habitudes alimentaires (lait et sucre en salle, hydrates de carbone chez Delhaize) associations médicamenteuses