Proton Pump Inhibitors Reduce Mycophenolate Exposure in Heart Transplant Recipients A prospective Case-Controlled Study S. Kofler, N. Shvets, A. K. Bigdeli, M. A. König, P. Kaczmarek, M.-A. Deutsch, M. Vogeser, G. Steinbeck, B. Reichart and I. Kaczmarek GIRARDEAU Paul, LANGLAIS Valentin, SILVESTRE de FERRON Benoit

Introduction  4 664 greffes en France en 2007 selon l'agence de biomédecine 366 greffes cardiaques / 2911 greffes rénales / 1060 greffes de foie Risques de rejet de greffe Co-traitements parallèles indispensables

Rejet de greffe Il est nécessaire d’inhiber le système immunitaire « Mise en marche » du système immunitaire du receveur. Multiplication des lymphocytes B et T divisions cellulaires importantes Rejet et destruction de l’organe reçu Il est nécessaire d’inhiber le système immunitaire

Traitement aux immunosuppresseurs : Structure du Mycophénolate mofétil (MMF) médicament Absorption (estomac/intestin) & Désesterification (foie/rein/plasma) Acide mycophénolique (MPA) constituant actif

Traitement aux immunosuppresseurs : Action du Mycophénolate mofétil (MMF) Inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) Mycophénolate mofétil (MMF) Absorption et Désestérification (plasma, foie et rein) Synthèse des novos de purine Synthèse d’ADN Acide mycophénolique (MPA) Glucuronidation (foie) Division cellulaire Multiplication des lymphocytes Glucuronide du MPA (MPAG) Filtrage du sang (rein) Elimination dans les urines Réponse immunitaire

Effets secondaires du traitement au Mycophénolate mofétil (MMF) Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée  les plus fréquents Effets génito-urinaires : brûlures Effets infectieux Effets neurologiques : fatigue, faiblesse Les problèmes gastriques peuvent être traités

Traitement au MMF avec un inhibiteur de pompe à proton (PPI) : le pantoprazole Absorption  MPA (Immunosuppresseur) Mais: effets secondaires Inhibition de la pompe à proton (réduction des effets GI du MPA) Mais : multiples effets

Effets du pantoprazole Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ ATPase) au niveau de l’estomac : Baisse de l’acidité de l’estomac (pH ) Moins de problème GI  Effets secondaires du pantoprazole ?

Protocole - Etude de 22 patients ayant subi une transplantation cardiaque Traitement des patients par voie orale avec des immunosuppresseurs MMF + Tacrolimus Traitement effets secondaires du MPA avec du pantoprazole (PPI) 2-3 ans en moyenne après la transplantation  1er examen Arrêt du traitement au pantoprazole 1 mois après l’arrêt du pantoprazole  2ème examen

Comparaison des deux examens Effets secondaires du MMF 1er examen 2ème examen Traitement des effets secondaires dus au MPA Effets secondaires du MMF Médicaments Effet du médicament Hypercholéstérolémie Simvastatine Hypolipidémiant Dysurie, pyurie Furosamide Diurétique Effets divers Diltiazème Inhibiteurs des canaux calciques

Traitement à la prédnisolone Traitement complémentaire pour éviter le rejet de greffe MAIS Cattaneo & al. : à forte concentration, les stéroïdes augmentent l’activité de l’Uridine diphosphate-GT MPA (principe actif) MPAG (inactif pharmacologiquement)  50% des patients traités à la prédnisolone à faible dose

Dosage plasmatique Centrifugation Stockage -20°C méthode de l’HPLC Sur patients à jeun sans prise du traitement le matin, prélèvement au temps: -0 minute = prédose (avant la prise du traitement) -30 minutes après la prise du traitement -60 minutes après -120 minutes après méthode de l’HPLC Séparation des constituants plasmatiques Analyse statistique

Dosage plasmatique du MPA 1er examen 2ème examen

Biodisponibilité Fraction du principe actif administré sous forme de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint Fonction de: Quantité du principe actif mesuré par la surface sous la courbe (AUC) Vitesse d’apparition estimé par la concentration maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour l’atteindre (Tmax)

Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC MPA-AUC augmente de 34% quand on enlève le pantoprazole

Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC D’après la littérature la majeure partie de l’absorption se fait de 0,5 à 1h, influençant la valeur de MPA-AUC. C(0,5h) et C(1h), principaux contributeurs à MPA-AUC, sont réduits sous traitement au pantoprazole.  diminution de l’effet immunosuppresseur C(2h) a moins d’impact sur MPA-AUC et donc sur l’effet immunosuppresseur

Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC C(0,5h) et C(1h) sont significativement réduites avec co-médication au pantoprazole Ce n’est pas le cas pour C(2h) Tomiyama et al. : rat 2h après administration de PPI: inhibition pompe K+ - ATPase 40% et taux de sécrétion acide de 94% Après 2h de dosage : le pantoprazole inhiberait quasi complètement la sécrétion gastrique acide, diminuant ainsi l’absorption de MMF et donc la concentration plasmatique en MPA.

Variations de la biodisponibilité : Cmax et Tmax Tmax plus long et Cmax plus faible avec traitement au PPI Naesens et al. : retard dans le taux vidange gastrique associé avec un Tmax plus long et une Cmax plus faible MPA. Alors ces résultats sous PPI pourraient être dû à un retard dans le taux de vidange gastrique.

Intérêts cliniques : taux ARE/TVP ARE : Acuate Rejection Episodes TVP : Transplant VasculoPathy Meiser et al.: faible concentration thérapeutique en MMF corrélé avec une augmentation du taux de ARE et TVP chez receveur de transplantation cardiaque Dans l’étude, 7 ARE/TVP durant leur traitement au PPI avec de faible concentration en MPA.  Lien? Une de leurs études non publiée montre pas de corrélation entre ARE et TTT au PPI Intérêts financiers Si on diminuait la concentration en MMF après fin du traitement au PPI, on pourrait économiser 2000 € par an.

Conclusion Pantoprazole :  influence significative sur MPA-AUC, Cmax et Tmax  réduit significativement les concentrations plasmatiques en MPA Interaction entre un immunosuppresseur et une drogue largement utilisés chez les patients transplantés. Il en résulte une diminution de la biodisponibilité du MMF, ce qui augmente le risque de ARE et TVP. Il est donc important d’adapter la posologie en MMF en fonction de la présence ou l’absence de pantoprazole.

Hypothèses des auteurs Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ ATPase) au niveau de l’estomac : Baisse de l’acidité de l’estomac (pH ) Moins de problème GI ? P 450 CYP enzyme system P-glycoprotéine ? Relargage des médicaments vers la lumière de l’intestin Effet sur l’absorption et le métabolisme de certaines drogues Métabolisme du MPA

Hypothèses des auteurs H2 bloqueurs : antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine  bloque la production acide de l’estomac 3 patients H2 bloqueurs + PPI  pas de diminution supplémentaire de MPA-AUC  Utilisation d’H2 bloqueurs pour remplacer PPI?