Simplification du traitement, la réalité des données cliniques Dr Jean-Luc Meynard Service des Maladies Infectieuses Hôpital Saint Antoine

Simplification du traitement, la réalité des données cliniques Que représente la simplification dans les Switch ? Que disent les recommandations ? Les études , les stratégies récentes et moins récentes L’expérience de l’hôpital Saint Antoine avec TDF/FTC/RPV

Que représente la simplification dans les Switch ? Les échecs ne représentent que 7.9 % des changements de traitements AIDS 2013, 27:803–813

Que disent les recommandations ?

Quand optimiser et dans quels buts ? En cas de succès virologique (CV < seuil de quantification) sous traitement ARV Après une 1ère ligne d’ARV ou un traitement de relais Dans quels buts optimiser ? Améliorer la qualité de vie Favoriser l’observance sur le long terme Prévenir la survenue d’un échec virologique Quels paramètres optimiser ? Réduction du nombre de prises et/ou du nombre total de comprimés quotidiens Correction d’EI en rapport avec l’un des ARV du traitement en cours Prévention d’une toxicité à long terme des ARV Gestion du risque éventuel d’interactions médicamenteuses Prise en charge médicale des PVVIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2013. P 94.

Les études , les stratégies récentes et moins récentes ? Avec un STR TDF/FTC/RPV TDF/FTC/EVG/COBI Avec une anti intégrase Raltégravir Avec une autre IP Atazanavir

Les études , les stratégies récentes et moins récentes ? Avec un STR TDF/FTC/RPV TDF/FTC/EVG/COBI

SPIRIT: Switch to RPV/TDF/FTC From Boosted PI Regimens in Suppressed Pts Multicenter, randomized, open-label switch study 1º endpoint: maintenance of HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 24 (snapshot analysis) Wk 24 Primary endpoint Wk 48 Randomized 2:1 Rilpivirine/Tenofovir/Emtricitabine (n = 317) Pts with HIV-1 RNA < 50 c/mL on stable RTV-boosted PI + 2 NRTIs for ≥ 6 mos, no previous NNRTI use (N = 476) ATV, atazanavir; DRV, darunavir; FPV, fosamprenavir; FTC, emtricitabine; LPV, lopinavir; RPV, rilpivirine; RTV, ritonavir; SQV, saquinavir; TDF, tenofovir. RTV-Boosted PI* + 2 NRTIs (n = 159) Rilpivirine/ Tenofovir/Emtricitabine (n = 159) *PIs: ATV/RTV, 37%; LPV/RTV, 33%; DRV/RTV, 20%; FPV/RTV, 8%; SQV/RTV, 2%. Fisher M, et al. Glasgow 2012. Abstract P285. 8

SPIRIT: Switch to RPV/TDF/FTC Noninferior to Continued Boosted PI Switch to RPV/TDF/FTC noninferior to continuing boosted PI regimen at Wk 24 93.7% vs 89.9% with HIV-1 RNA < 50 c/mL Maintained at Wk 48, but 5 additional cases of virologic failure between Wk 24 and 48 17/18 pts with baseline K103N who switched to RPV/TDF/FTC maintained virologic suppression through Wk 48 RPV/TDF/FTC (immediate switch) PI/RTV + 2 NRTIs (delayed, D1-W24) RPV/TDF/FTC (delayed switch, W24-W48) 100 93.7 92.1 89.9 89.3 80 60 HIV-1 RNA < 50 c/mL (%) FTC, emtricitabine; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; RPV, rilpivirine; RTV, ritonavir; SQV, saquinavir; TC, total cholesterol; TDF, tenofovir; TG, triglycerides. 40 20 5 0.9 1.3 2.5 Wk 24 Wk 48 Wk 24 Wk 48 Virologic Suppression (HIV-1 RNA < 50 c/mL) Virologic Failure Fisher M, et al. Glasgow 2012. Abstract P285. 9

SPIRIT Changes from Baseline in Fasting Lipids TC LDL TG HDL .03 (3) (-1) (-1) (-2) (-2) -.03 (-4) -0.1 -0.03 -0.05 -0.05 -0.1 -0.2 0.1 .08 -0.3 (-14) (-16) (-16) Mean Changes from BL, mmol/L (mg/dL) -0.4 -.36 -.41 -0.41 - -0.5 -0.1 (-53) (-24) -0.6 (-25) (-25) Change in TC:HDL ratio -.62 -.60 -0.2 -0.7 (-64) -.65 -.65 -0.21 -0.27 RPV/FTC/TDF (immediate, D1-W24) PI+RTV+2NRTIs (D1-W24) RPV/FTC/TDF (delayed, W24-W48) RPV/FTC/TDF (immediate, D1-W48) -.72 -0.3 -0.8 -0.35 (-80) -0.9 -.90 -0.4 Switching to RPV/FTC/TDF resulted in improvement in fasting lipids, including TC, LDL, TGs, and TC:HDL ratio at Week 24 and maintained through Week 48 TC - total cholesterol, LDL - low-density lipoprotein, TG - triglycerides, HDL - high-density lipoprotein

Study 123: RAL EVG/COBI/FTC/TDF Switch – Week 24 Study Design Phase 3b, Open-Label, Multicenter, 48-Week Study RAL + FTC/TDF Multi-Pill BID Regimen N=48 EVG/COBI/FTC/TDF Single-Tablet Regimen Week Week Week 12 24 48 Suppressed for ≥6 months on first ARV regimen First ARV regimen RAL + TVD HIV-1 RNA < 50 copies/mL at screening No historical genotypic resistance eGFR > 70 mL/min Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 c/mL at Week 12 post-switch Secondary Endpoints: Efficacy and safety of Stribild over 24 and 48 weeks post-switch 12 Crofoot G, et al. IAS 2013; Kuala Lumpur, Malaysia. Poster #TUPE283

No Clinically Significant Changes in Renal Function or Fasting Lipids Study 123: RAL EVG/COBI/FTC/TDF Switch 100% of Patients Remained Virologically Suppressed at Week 24 Post-Switch No Clinically Significant Changes in Renal Function or Fasting Lipids No change in CD4 in pre- and post-switch at Week 24 When simplifying from BID RAL+ FTC/TDF to EVG/COBI/FTC/TDF there were no clinically significant changes in Serum Cr or eGFR TC, LDL, HDL or TGs Interim analysis with only 38/48 subjects having Week 48 data available 13 * Boxplot of median, 25th and 75th %. Whiskers: max and min values Crofoot G, et al. IAS 2013; Kuala Lumpur, Malaysia. Poster #TUPE283 eGFR calculated by Cockcroft Gault formula

Les études , les stratégies récentes et moins récentes ? Avec une anti intégrase Raltégravir

Etude SWITCHMRK : switch pour RAL vs poursuite de LPV/r Schéma : 2 essais parallèles, SWITCHMRK 1 et 2 Randomisation* 1 : 1 Double-aveugle S24 Switch pour RAL 400 mg bid + placebo LPV/r bid + poursuite autres ARV n = 350 VIH+ ≥ 18 ans Sous LPV/r + ≥ 2 INTI CV < 50 c/ml (PCR) ou < 75 c/ml (bDNA) > 3 mois n = 352 LPV/r bid + placebo RAL bid + poursuite autres ARV * La randomisation était stratifiée sur la durée de LPV/r avant l’inclusion (≤ 1 an vs > 1 an) Critères principaux de jugement Pourcentage moyen de modification des paramètres lipidiques à jeun entre J0 et S12 Proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S24 Fréquence des événements indésirables jusqu’à S24 SWITCHMRK Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 15

Etude SWITCHMRK : switch pour RAL vs poursuite de LPV/r Proportion de patients avec CV < 50 c/ml RAL + ARV LPV/r + ARV 174 166 169 173 172 171 % SWITCHMRK 1 50 60 70 80 90 100 4 8 12 24 80,8 % 87,4 %  (IC 95 %) : - 6,6 (- 14,4 ; 1,2) Semaines 176 175 178 177 % SWITCHMRK 2 4 8 12 24 93,8 % 88 %  (IC 95 %) : - 5,8 (- 12,2 ; 0,2) 50 60 70 80 90 100 Semaines RAL + ARV LPV/r + ARV SWITCHMRK Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 16

Etude SWITCHMRK : switch pour RAL vs poursuite de LPV/r Moyenne*de modification (%) des paramètres lipidiques à jeun entre J0 et S12 Cholestérol total Triglycérides* LDL-C HDL-C 5,6 5,3 4,3 4,1 2,1 1,8 3 2,7 1,3 1,2 4,8 3,6 1,9 2,8 Moyenne (mmol/l) J0 S12 2,1% 0,7% 2,3% -15,2% -2,4% 3,6% -41,5% 0,8% -0,9% -12,8% p < 0,0001 p = 0,7 NT** -40 -30 -20 -10 10 SWITCHMRK 1 Non HDL-C 2,7 1,2 Cholestérol total Non HDL-C Triglycérides* LDL-C HDL-C SWITCHMRK 2 5,6 5,5 4,3 4,2 2,4 2,5 4,7 3,6 1,4 0,6% 1,3% 2,9% -14,8% 4% 8,2% -42,8% -2,5% -0,6% -12,4% p < 0,0001 p = 0,2 NT** RAL + ARV LPV/r + ARV * Modification médiane pour les triglycérides ** Non testé SWITCHMRK Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 17

Continue RTV-Boosted PI-Based Antiretroviral Therapy* SPIRAL: Switch From RTV-Boosted PIs to RAL in Virologically Suppressed Patients Randomized, open-label, multicenter study Wk 48 Stratified by use of lipid-lowering agents (yes vs no) Switch RTV-Boosted PI to RAL 400 mg BID + maintain other BL antiretroviral agents (n = 139) Patients on stable RTV-boosted PI therapy, HIV-1 RNA < 50 copies/mL for ≥ 6 mos (N = 273) Continue RTV-Boosted PI-Based Antiretroviral Therapy* (n = 134) *LPV/RTV: 44%; ATV/RTV: 35%; other: 21%. Median duration of virologic suppression before switch: 6.6 yrs Martinez E, et al. AIDS. 2010;24:1697-1707.

SPIRAL: Switch to RAL Noninferior to Maintaining PI/RTV Regimens Patients With VF RAL (n = 4) PI/RTV (n = 6) Prior VF 1 3 Prior suboptimal ART 2 Prior resistance mutations 5 Resistance test at VF 4 Mutations 3 (PR, RT) Free of Treatment Failure at Wk 48 (ITT, S = F) Patients (%) 100 89.2 86.6 80 60 40 Mean Change From Baseline to Wk 48, % Switch to RAL Continue PI/RTV P Value Triglycerides -22.1 +4.7 < .0001 TC -11.2 +1.8 LDL-C -6.5 +3.0 < .001 HDL-C -3.2 +5.8 Total to HDL-C ratio -4.9 -1.3 < .05 20 Switch to RAL Continue PI/RTV Martinez E, et al. AIDS. 2010;24:1697-1707.

Les études , les stratégies récentes et moins récentes ? Avec une autre IP Atazanavir

ARIES: Boosted vs Unboosted ATV Maintenance in Naive Pts Wk 36 randomization if HIV-1 RNA < 50 c/mL* Wk 84 primary endpoint ATV 400 mg QD + ABC/3TC FDC (n = 210) Antiretroviral-naive pts with HIV-1 RNA ≥ 1000 c/mL; no CD4+ cell count restrictions; HLA-B*5701 negative (N = 515) ATV/RTV 300/100 mg QD + ABC/3TC FDC (n = 515) Wk 144 For more information about this study, go online to: http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Cape%20Town%202009/Tracks/Developed/Capsules/WELBB103.aspx ATV/RTV 300/100 mg QD + ABC/3TC FDC (n = 209) *Stratified by BL HIV-1 RNA < or ≥ 100,000 c/mL Squires K, et al. IAS 2009. Abstract WELBB103. 21 21

ARIES: Boosted vs Unboosted ATV Maintenance: Wk 84 Results ATV (n = 210) 100 ATV/RTV (n = 209) 86 85 87 80.8 82 79 80 60 HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 84 (%) 40 20 Overall Results BL HIV-1 RNA < 100,000 c/mL BL HIV-1 RNA ≥ 100,000 c/mL Squires K, et al. IAS 2009. Abstract WELBB103. Graphic used with permission. 22

ARIES: Boosted vs Unboosted ATV Maintenance: Lipids and Safety ATV (n = 210) NCEP Guidelines TC 200 mg/dL 200 ATV/RTV (n = 209) TG 150 mg/dL 160 LDL 130 mg/dL 120 Median Concentration (mg/dL) 80 HDL 40 mg/dL 40 BL Wk 36 Wk 84 BL Wk 36 Wk 84 BL Wk 36 Wk 84 BL Wk 36 Wk 84 Lipid-lowering medication usage: ATV 13% vs ATV/RTV 16% through 84 wks Grade 2-4 hyperbilirubinemia higher in ATV/RTV arm vs ATV arm: 10% vs 4% No MIs at Wk 84 Squires K, et al. IAS 2009. Abstract WELBB103. Graphic used with permission. 23

168 Switch PI/r to ATV/r: No Improvement of Endothelial Dysfunction and of Inflammatory Biomarkers Prospective , randomized trial in 50 patients receiving stable PI regimen (80 % LPV/r) Plasma HIV RNA < 500 copies/ml, LDL-C> 1,3 g/l triglycerides > 2 g/l Patients were randomized to continue their current PI regimen or switch to ATV/r 300/100 mg qd At W24 : ATV/r ( n = 26) No significant change for plasma HIV-RNA and CD4 Significant change for triglycérides, CT but not for HDL or LDL-C No improvement : adiponectine, leptine, ICAM-1, VCAM-1, IL-10, r2-TNF, CRP-us) Endothelial fonction Murphy R, AIDS 2010 24

Les études , les stratégies récentes et moins récentes ? L’expérience de l’hôpital Saint Antoine avec TDF/FTC/RPV

Evaluation de l’utilisation du comprimé fixe TDF/FTC/RPV en pratique courante Laure Surgers1,2, Nadia Valin1, Céline Viala 1, Laurent Fonquernie1, Jérôme Pacanowski1,, Pierre-Marie Girard1,2 Laurence Morand-Joubert 2,3 et Jean-Luc Meynard1 1Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Saint Antoine, Paris 2 Faculté Pierre et Marie Curie, Paris 3 Unité de Virologie, Hôpital Saint Antoine, INSERM u943 Paris

N = 28 < 20 cps M6 N= 5 pas de suivi N= 7 > 20 cps M6

Caractéristiques des patients (N=155 , < 20 copies à J0) N ou médiane % ou (range) Sexe , M 177 75.5 % Age 42 22-73 Ethnie caucasien afrique subsaharienne 101 34 65.2% 21.9% Mode de transmission homosexuel  : hétérosexuel 92 57 59.3% 36.8% Durée infection VIH ( mois) 98 17-369 Durée de traitement (mois) 77 14 -284 CD4 /mm3 634 139-1690 Nadir CD4 277 1-1144 Stade C 48 31% Coinfection VHB VHC 4 10 2.6 % 6.4%

Traitements avant le switch Motif du switch Non nuc :64 Sustiva: 48 Viramune: 11 Intellence :5   IP=75 Prezista: 41 Reyataz : 18 Kaletra :12 Telzir : 3 Invirase : 1 Trinuc =5 Isentress =14 Celsentri : 2

Résultats (1) 5 dès M3 CV à 29 (ttt poursuivi), 40 (patiente a ensuite arrêté pour malaise), 64 (mutation K103N préexistante), 118 (G190 A ) 2518 (K103N et V179 I) sous ttt mais prise IPP en plus) 4 CV détectables à M6 : CV à 21, 25, 27, 50 : pas de résistance documentée, pas de recontrôle, poursuite des ttt Pas de modification significative des CD4 , du rapport CD4/CD8 Pas de modification significative des lipides)

Résultats (2) Profil de résistance avant le switch 116 génotypes réalisés entre 2001 et 2013 111 génotypes réalisés à partir du plasma 5 génotypes réalisés à partir des PBMC Sous-type: 38 non B Profils de résistance observés: 13 patients Résistance aux 3 ARV de l’association n=1 Résistance au FTC et TDF n =3 Résistance au FTC et résistance possible au TDF n=1 Résistance possible au TDF n=1 Résistance au FTC n=5 Résistance à l’EFV et à la NVP (K103N isolée ou associée à M184I/V) n=4 Echec observé chez deux patients (n°7 et 10)

Pts Mutations de résistance aux INTI Résistance aux INTI de l’association Eviplera Mutations de résistance aux INNTI Résistance aux INNTI de l’association Eviplera 1 / Pas de R Y181C R à RPV 2 K65R, Q151M R à 3TC/FTC et TDF Y188L, G190A 3 K65R, M184V 4 K70E, M184I 5 M41L, E44D, D67N, M184V, L210W, T215Y R à 3TC/FTC; RP au TDF 6 M41L, D67N, T69A/D/N, L210W, T215N/S/Y RP au TDF 7 D67N, L74I, V75L, M184I R à 3TC/FTC V90I, K103N (R à EFV et NVP) 8 M41L, A62V, M184I/V, L210W, T215Y, K219R 9 M41L, D67N, K70R, M184V, T215E, K219Q 10 D67N, K70R, M184V, T215I, K219Q K103N 11 M184I 12 (R à EFV et NVP 13 (Pas de R

Charge virale Ultra sensible (< 1copies/ml , N= 50) CV> 20 cps N =5 CV < 1 cp N= 22 2<CV<20 N= 6 CV> 20 cp N =9 CV< 1 cp N = 5 2<CV<20 N= 3

Conclusion Les modifications de traitements ne sont que très peu souvent liés à un échec virologique Les études de switch montrent La persistance de l’efficacité virologique ( attention aux échecs préalables ) Parfois un bénéfice sur les lipides ( RPV, RAL) Les données d’Eviplera en vie réelle montrent Une utilisation très majoritairement en switch Une efficacité proche des données d’essais cliniques

Back up

Quels changements possibles ? (1) Changement d’INTI Remplacement des INTI de 1ère génération, plus toxiques en particulier sur la mitochondrie, par les INTI plus récents, disponibles en associations fixes en un seul comprimé (TDF/FTC et ABC/3TC) Ne plus utiliser la d4T Remplacer ddI et ZDV fortement recommandé Changement d’IP/r Remplacement des anciens IP par DRV/r ou ATV/r, plus simples à prendre (1 prise/j, moindre nombre de comprimés, moindre dose de RTV) et meilleure tolérance digestive Utilisation d’ATV sans RTV peut être envisagée, à 400 mg/j, en s’assurant de sa pleine efficacité et de celle des INTI associés Prise en charge médicale des PVVIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2013. P 94-95.

Quels changements possibles ? (2) Remplacement de l’IP/r par un INNTI Possible avec EFV, NVP et RPV Non étudié avec ETR Avantages : simplification du traitement (nombre de comprimés), amélioration de la tolérance (digestive, lipidique et cardiovasculaire – sur le long terme pour NVP) Vérifier que l’INNTI et les INTI associés sont pleinement actifs : passé thérapeutique, ATCD de réplication virale sous INNTI, analyse ou ré-analyse des génotypes antérieurs disponibles Remplacement de l’IP/r par RAL Simplification et amélioration de la tolérance lipidique, mais 2 prises par jour S’assurer de l’absence de mutations de résistance aux INTI Remplacement de l’IP/r par MVC Ne peut être recommandé actuellement : données très limitées Prise en charge médicale des PVVIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2013. P 95.

Schémas sans INTI (1) Monothérapies d’IP/r Nombreuses études randomisées ou de cohorte, principalement avec LPV/r et DRV/r Moindre efficacité virologique de la monothérapie d’IP/r par rapport au maintien de la trithérapie en cours : différence d’efficacité faible, sans augmentation du risque de résistance, suppression virologique à la réintroduction des INTI dans 93% des cas Facteurs associés au maintien du succès virologique Utilisation de LPV/r ou DRV/r versus ATV/r Absence d’échec virologique antérieur sous IP Durée prolongée du succès virologique sous IP ADN VIH bas (< 2,3 log/106 PBMC) Bonne observance du traitement Cette stratégie peut se discuter au cas par cas Prise en charge médicale des PVVIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2013. P 95-96.

Schémas sans INTI (2) Association IP/r + RAL Association IP/r + MVC Pas de recommandation possible tant que les résultats des 2 essais KITE et HARNESS ne sont pas disponibles Association IP/r + MVC Pas de recommandation possible tant que les résultats des 2 essais MARCH et GUSTA ne sont pas disponibles Association RAL + MVC Non recommandée Association INI + INNTI Pas de recommandation possible tant que des résultats d’essais randomisés ne sont pas disponibles Prise en charge médicale des PVVIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2013. P 96.

Study 123: RAL EVG/COBI/FTC/TDF Switch – Week 24 EVG/COBI/FTC/TDF Was Well Tolerated with the Majority of AEs Reported as Grade 1 or 2 Overall Summary of AEs Common AEs (All Grades) Adverse Event EVG/COBI/FTC/TDF (n=48) Grade 1 56% Grade 2 27% Grade 3 or 4 2%* Led to study drug DC SAE Death, n Adverse Event† EVG/COBI/FTC/TDF (N=48) Diarrhea 5 Fatigue Upper respiratory 6 Influenza 4 Bursitis 3 Back pain Headache Insomnia Anxiety * N=1 subject with COPD hospitalized twice (chest pain, bullous emphysema), unrelated to study drug † Treatment emergent in >5% - none were Grade 3 or 4 40 Crofoot G, et al. IAS 2013; Kuala Lumpur, Malaysia. Poster #TUPE283

Study 123: RAL EVG/COBI/FTC/TDF Switch No Clinically Significant Changes in Renal Function or Fasting Lipids Fasting Lipids* eGFRCG (mL/min) Median (min, max) STB N=48 Baseline 105 (80, 170) Week 4 102 (70,188) Week 8 103 (57,174) Week 12 101 (75,171) Week 24 102 (67,182) When simplifying from BID RAL+ FTC/TDF to EVG/COBI/FTC/TDF there were no clinically significant changes in Serum Cr or eGFR TC, LDL, HDL or TGs * Boxplot of median, 25th and 75th %. Whiskers: max and min values 41 Crofoot G, et al. IAS 2013; Kuala Lumpur, Malaysia. Poster #TUPE283 eGFR calculated by Cockcroft Gault formula

Etude SWITCHMRK : switch pour RAL vs poursuite de LPV/r Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients SWITCHMRK 1 SWITCHMRK 2 RAL LPV/r Randomisés, n 177 175 176 179 Patients traités éligibles, n 174 178 Femmes 16 % 26 % 22 % Région : Australie/Europe ; USA/Canada ; Amérique du Sud ; Autre 67 % ; 33 % ; 0 % ; 0 % 70 % ; 30 % ; 0 % ; 0 % 11 % ; 18 % ; 43 % ; 28 % 11 % ; 19 % 47 % ; 23 % CD4 /mm3, médiane 436 479 426 CV indétectable 94 % 93 % 96 % Traitement par LPV/r > 1 an 83 % 82 % 81 % LPV/r étant la 1ère ligne de traitement 42 % 43 % 32 % 31 % Antécédent d’échec virologique (rapporté par l’investigateur) 28 % 33 % 36 % 37 % Arrêt avant S24 14,1 % 9,7% 5,7 % 3,4 % SWITCHMRK Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 42

Etude SWITCHMRK : switch pour RAL vs poursuite de LPV/r Proportion de patients avec CV < 50 c/ml àS24* RAL LPV/r Différence (IC 95 %) Le traitement avec LPV/r était la 1ère ligne de traitement SWITCHMRK 1 Oui Non 86,1 % 77,0 % 86,7 % 87,9 % - 0,6 % (- 12,2 à 10,9) - 10,9 % (- 21,6 à - 0,3) SWITCHMRK 2 89,3 % 87,4 % 94,5 % 93,5 % 5,3 % (- 16,9 à 5,7) 6,1 % (- 14,1 à 1,4) Les 2 études combinées 87,5 % 82,6 % 90,0 % 91,0 % - 2,5 % (- 10,6 à 5,4) - 8,3 % (- 14,8 à - 2,1) Antécédent d’échec virologique rapporté par l’investigateur (exclusion des patients avec donnée manquante) 72,3 % 85,1 % 89,7 % 85,8 % - 17,3 % (- 33,0 à - 2,5) - 0,7 % (- 9,9 à 8,6) 79,7 % 92,5 % 93,8 % - 14,2 % (- 26,5 à - 2,6) - 1,0 % (- 8,5 à 6,3) 76, 6 % 88,6 % 91,9 % 89,6 % - 15,3 % (- 24,9 à - 6,2) - 1,0% (- 6,9 à 4,9) * Les patients n’ayant pas terminé l’étude ont été considérés comme des échecs SWITCHMRK Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 43 43

Randomized Trial of Lipid-Lowering Therapy vs Switching PI 12-month, open-label study (N = 130) NNRTI-naive, virologicaly stable on PI-based regimen randomized to PI  EFV (n = 34) PI  NVP (n = 29) Add bezafibrate 400 mg QD (n = 31) Add pravastatin 20 mg QD (n = 36) HDL-C increased more with LLT LDL-C decreased more with LLT (vs EFV) Pravastatin or bezafibrate significantly more effective in management of hyperlipidemia than switching antiretroviral therapy to an NNRTI Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058. 44 44

SPIRIT Treatment Response Among RPV/FTC/TDF-Treated Subjects with Pre-Existing K103N (Immediate, D1 to W24) N = 317 (Delayed, W24 to W48) N = 152 D1 to W48) (Total, N = 469 Subjects with Pre-existing K103N, n 18 6 24 Snapshot Outcome, n Virologic Suppression 5 17 22 Virologic Failure 1a No Data in Window 1b a Failed with resistance, pre-existing K103N and V179I and acquired M184V, E138K, and V108V/I while on study drug b Missing data during window but on study drug, suppressed at prior visit RPV/FTC/TDF-treated subjects with pre-existing K103N had a high response rate 45

Study 123: RAL EVG/COBI/FTC/TDF Switch – Week 24 Baseline Subject Characteristics Age (years), Mean 44 0 Male 96% Non-White 17% Black or African Descent 15% CD4 cell count, (cells/mm3), Mean 711 GFRCG (mL/min), Median 105 Prior to switch treatment duration (years) , Median 2.9 Reasons for switching* Desire for once daily regimen Concern about long term safety Desire to contribute to science Current regimen difficult to tolerate 13% 2% *more than one reason may be provided 46 Crofoot G, et al. IAS 2013; Kuala Lumpur, Malaysia. Poster #TUPE283

168 Switch PI/r to ATV/r: No Improvement of Endothelial Dysfunction and of Inflammatory Biomarkers Prospective , randomized trial in 50 patients receiving stable PI regimen (80 % LPV/r) Plasma HIV RNA < 500 copies/ml, LDL-C> 1,3 g/l triglycerides > 2 g/l Patients were randomized to continue their current PI regimen or switch to ATV/r 300/100 mg qd At W24 : ATV/r ( n = 26) No significant change for plasma HIV-RNA and CD4 Significant change for triglycérides, CT but not for HDL or LDL-C No improvement : adiponectine, leptine, ICAM-1, VCAM-1, IL-10, r2-TNF, CRP-us) Endothelial fonction Murphy R, AIDS 2010 47