Pharmacologie dans le cadre de la psychose A.Rolet et A.Laffaille 7 Mars 2011

Définition des psychoses Affection mentale caractérisée par une désintégration de la personnalité avec troubles de la perception, du jugement, du raisonnement et du comportement, dont le malade n'a pas conscience(anosognosie)

Selon le DSM IV, la psychose se caractérise par des troubles, transitoires ou permanents, de la personnalité liés à une altération du « sens de la réalité et de soi », et associe des symptômes positifs (délires, hallucinations), négatifs (apathie, aboulie, émoussements des affects...) et dysexécutifs (attention, mémoire de travail...).

A part: le PMD , trouble de l’humeur , non abordée ici Psychose aigue BDA Evolution vers la guérison Mode d’entrée dans la schizophrénie (10 à 20 %) Psychose chronique Délires chroniques non schizophréniques Délires paranoïaques PHC Paraphrénie Schizophrénie A part: le PMD , trouble de l’humeur , non abordée ici

Clinique de la schizophrénie Syndrome dissociatif désorganisation de la pensée +++ Intellectuelle Affective Comportementale Délire paranoïde Non systématisé Poly thématique Mécanismes multiples Adhésion totale Participation affective pauvre ( intense dans la schizophrénie dysthymique ) Repli autistique Evolution déficitaire Isolement Incurie Trépied diagnostique :

Dissociation intellectuelle: Altération du système de logique Diffluence(propos non organisés de façon logique et cohérents, discours peu compréhensible ) avec coq à l’âne, rationalisme morbide( établissement de liens de causalité absurdes) Troubles du cours de la pensée Barrage(brève suspension du discours non motivée), fadings, stéréotypies, persévération , bradyphémie Altération du langage Echolalie, néologismes, schizophasie , mutisme, paralogisme

Dissociation affective: Emoussement affectif( froideur du contact, indifférence, insensibilité aux réactions d’autrui) Perte des affects Athymhormie( perte de l’élan vital, négativisme refus des contacts) Réactions émotionnelles inadaptées au contexte Sexualité desaffectivée Ambivalence affective ( coexistence simultanée de sentiments contraires)

Dissociation comportementale: Bizarrerie Maniérisme gestuel Sourires immotivés Comportement d’opposition Parakinésies (décharges motrices clastiques imprévisibles ou impulsions paradoxales) Stéréotypies motrices ou gestuelles ( echomimie ) Syndrome catatonique, catalepsie( trouble du tonus, flexibilité cireuse avec maintien des attitudes )

Thèmes: Persécution Mégalomaniaque Mysticisme Syndrome d’influence Syndrome de référence Dysmophophobie Syndrome de dépersonnalisation(altération globale de la perception de soi ) Erotomaniaques Hypochondriaques

Mécanismes: Intuitif Interprétatif Imaginatif Hallucinatoire psychosensoriels ( auditives, verbales, intrapsychique , sensation de pensée étrangère introduite dans l’esprit, olfactives, cénesthésiques, visuelles ) Automatisme mental ( vol et devinement de la pensée, commentaires de la pensée et des actes, echo de la pensée, pensées ou actes imposés)

Désorganisation intellectuelle , incohérence Symptômes positifs ou productifs Activité délirante Désorganisation intellectuelle , incohérence Hallucinations

Symptômes négatifs ou déficitaires Dissociation affective Repli autistique Troubles de l’humeur, troubles cognitifs

Diagnostic positif selon le dsm-iv-tr A. ≥2 (ou plus ) des manifestations suivantes pendant une partie significative du temps pendant au moins un mois: Idées délirantes Hallucinations Discours désorganisé Comportement catatonique ou désorganisé Symptômes négatifs B. Dysfonctionnement social ou des activités C. Des signes permanents de la perturbation persistent au moins 6 mois dont au moins 1 des symptômes du critère A D. Exclusion d’un trouble schizo affectif et d’un trouble de l’humeur E. Exclusion d’une affection médicale générale / due à une substance

plan Les neuroleptiques Indications , AMM Mécanismes d’actions Classification Précaution d’emploi ,contres indications, interactions Instauration du traitement Effets secondaires Surveillance

Correcteurs Les anxiolytiques Indications, AMM Mode d’action Précaution d’emploi , CI Classification E2, surveillance

Les neuroleptiques

Indications, amm Principale indication : troubles psychotiques de l’adulte aigus ( BDA, état d’agitation aigue) et chroniques ( schizophrénie, trouble délirant )

Autres indications : -tb bipolaires -tb psychotique ,agitation dans la démence -TOC -tb du comportement -anxiété -mélancolie délirante -tb du comportement et psychotique chez le parkinsonien -délires chroniques non schizophréniques

Mécanismes d’action NLP de 1ere génération ou typiques : Action sur le lobe frontal et le système limbique E2 neurologiques +++, effets extrapyramidaux et dysfonctionnement frontal NLP de 2eme génération ou atypiques : Action sur le système limbique Préservent la fonction nfrontale Mieux tolérés sur le plan neurologique

Les neuroleptiques sont des médicaments ayant essentiellement des effets sur le système dopaminergique. ( action principalement antagoniste)

Les neuroleptiques peuvent exercer des effets non seulement sur les hallucinations, le délire et l’agitation (effets antipsychotiques ou incisifs et effets sédatifs), mais aussi, et de façon plus modeste, sur les symptômes négatifs ou déficitaires de la schizophrénie (effets désinhibiteurs et/ou antidéficitaires)

Propriétés des NLP Activité antidélirante. Action anti-hallucinatoire. Action anti-confusionnel. Action désinhibitrice : création d'un état d'indifférence psychomotrice. Action sédative avec réduction des états d'agitations et sédations.

Différentes classifications: La plus simple: neuroleptiques typiques ou de première génération neuroleptiques atypiques ou de deuxième génération Classification chimique Classification clinique -classification chimique: phénothiazine, butyrophénone, benzamide substituée, thioxanthène… -classification clinique: action antiproductive, antidéficitaire, sédative

Neuroleptiques typiques: Nom commercial Nom générique Profil thérapeutique Posologie moyenne en mg/j Largactil Chlorpromazine Anxiolytique, sédatif 50 à 600 mg/j Tercian Cyamémazine 50 à 300 mg/j Nozinan Lévomépromazine 50 à 200 mg/j Clopixol Zuclopenthixol Antiagressivité, sédatif 50 à 100 mg/j Dipipéron Pipampérone Sédatif 40 à 120 mg/j Tiapridal Tiapride 200 à 800 mg/j Moditen Fluphénazine 20 à 300 mg/j Haldol Halopéridol Polyvalent 5 à 30 mg/j Loxapac Loxapine 100 à 600 mg/j Fluanxol Flupentixol Piportil Pipothiazine Bipolaire Désinhibiteur de 5 à 10 mg/j Antiproductif de 15 à 30 mg/j Doses indicatives: un certain nombre de patients (15 à 40% selon étude) nécessitent des posologies plus élevées

Neuroleptiques atypiques: Nom commercial Nom générique Profil thérapeutique Posologie moyenne Solian Amisulpride Bipolaire Désinhibiteur de 50 à 200 mg/j Antiproductif de 200 à 1000 mg/j Risperdal Rispéridone Polyvalent 2 à 8 mg/j Zyprexa * Olanzapine 5 à 30 mg/j Abilify Aripiprazole 10 à 30 mg/j Leponex Clozapine Réservé aux formes résistantes 200 à 600 mg/j Seroquel Quétiapine 400 à 800 mg/j * également utilisé avec un bon niveau de preuve dans le traitement de fond des troubles bipolaires (Association britannique de psychopharmacologie)

Neuroleptiques injectables à libération immédiate: Indication des neuroleptiques d’action rapide en urgence dans les états d’agitation extrême Loxapac: 1 amp. de 50mg IM 2 à 3 fois/j * Délai d’action: 10 à 20 minutes Tercian: ½ à 1 amp. de 25mg IM 2 à 3 fois/j * Délai d’action: 15 à 30 minutes Association possible avec des benzodiazépines: potentialise l’effet sédatif En cas de refus de traitement per os: Haldol IM voire IV Largactil, Zyprexa, Solian, Nozinan, Tiapridal IM *Selon AMM

Neuroleptiques injectables retard: Nom Dose moyenne Fréquence d’injection Conversion DOJ/DRT Haldol Décanoas 50 à 300 mg Toutes les 4 semaines DRT=10 à 20DOJ Risperdal Consta 25 à 75 mg Toutes les 2 semaines DRT=10DOJ Fluanxol LP 20 à 200 mg Toutes les 2 à 4 semaines DRT=5DOJ Modécate 25 à 250 mg Toutes les 3 à 4 semaines DRT=1/2 à 1DOJ Clopixol LP 100 à 400 mg Toutes les 2 à 3 semaines DRT=5 à 8DOJ Clopixol ASP 50 à 150 mg Tous les 2 à 3 jours DRT=2 à 3DOJ Piportil LP 25 à 200 mg ZypAdhéra 210 à 405 mg Toutes les 2 ou 4 semaines ? Par voie IM profonde

Neuroleptiques retard: Avantages: Aide à l’observance Libère de l’obligation du traitement per os Encourage le contact avec le soignant Réduit la fluctuation d’absorption: doses plus faibles, sevrage moins brutal

Contre-indications des NL: Aucune contre-indication absolue! Phéochromocytome: éviter Solian, Tiapridal et Dogmatil Allergie Glaucome à angle fermé et troubles urétro-prostatiques: éviter Largactil, Nozinan, Tercian et Neuleptil Neutropénies, ATCD d’agranulocytose ou hémopathie toxique: éviter le Leponex Porphyrie: préférer le Largactil Maladie de Parkinson: préférer le Risperdal, Zyprexa ou Leponex +Prise d’anticoagulants pour les neuroleptiques en IM

Interactions médicamenteuses: Alcool, opiacés, anxiolytiques, hypnotiques: potentialisation des effets sédatifs Antidépresseurs tricycliques: trouble du rythme cardiaque Anticholinergiques: potentialisation des effets secondaires -AD tricyclique: Anafranil et Laroxyl

Neuroleptiques et grossesse: Risque pour la mère Risque tératogène Syndrome de sevrage Effets à long terme? -tous les NL passent la barrière placentaire et dans le lait -2 périodes à risque: 1° trimestre et naissance

Neuroleptiques et grossesse: Recherche de la posologie la plus faible efficace Diminuer les doses avant la naissance et augmenter immédiatement après pour prévenir les rechutes Privilégier Zyprexa, Largactil ou Haldol NL les plus étudiés pdt la grossesse, peu d’effet tératogène

Bilan somatique réalisé: Examen clinique Etat général Pouls, TA, température ECG IMC Bilan neurologique Examens biologiques NFS, électrolytes Glycémie, HbA1C Fonction rénale Bilan hépatique TSH Bilan lipidique Toxicologie Recherche de toxiques et drogues (urine et sang) Grossesse βHCG IMC= 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 (𝑘𝑔) 𝑇𝑎𝑖𝑙𝑙𝑒2 (𝑚) Selon contexte: EEG; IRM, Sérologie virale…

Bilan somatique réalisé: Examen clinique Etat général Pouls, TA, température ECG IMC Bilan neurologique Examens biologiques NFS, électrolytes Glycémie, HbA1C Fonction rénale Bilan hépatique TSH Bilan lipidique Toxicologie Recherche de toxiques et drogues (urine et sang) Grossesse βHCG Selon contexte: EEG; IRM, Sérologie virale…

Effets secondaires des NLP Effets neurologiques : Effets extrapyramidaux précoces Dyskinésies aigues Syndrome parkinsonien Akathisie Dyskinésie tardives Epilepsie ( surtout avec clozapine ) Céphalées AVC ( surtout chez le sujet âgé)

Dyskinésies aigues : Contracture musculaire affectant l’extrémité cephalique ( trismus, protusion de la langue, blépharospasme, crises oculocéphalogyres avec extension de la tête et plafonnement oculaire) Syndrome parkinsonien : Hypertonie plastique ( roue dentée) , akinésie ( difficulté d’initier des actions, rareté des mouvements, amimie , réduction du balancement des bras) , tremblement de repos , abolition du reflexe nasopalpébral

Akathisie: Incapacité à garder une position Sensation angoissante d’impatience dans les MI à expression motrice impérieuse Tasikinésie( déambulation impérieuse), piétinement forcé, impossibilité de rester assis Dyskinésies tardives : Mouvements anormaux, involontaires, incontrôlables et répétitifs touchant la face , rarement le tronc et les membres Régression lors du sommeil et des gestes intentionnels Apparition au bout de 3 mois de ttt

Dyskinésie tardive:

Métaboliques et endocriniens Prise de poids DNID Dyslipidémies( hyper TG, hypercholestérolémie ) Hyperprolactinémie( galactorrhée aménorrhée) SIADH (hyponatrémie de dilution, asthénie, nausée, céphalées, troubles de la vigilance, polydipsie ) Baisse de le libido, troubles sexuels impuissance ( inhibition sécrétion FSH LH )

Neurovegétatifs Anticholinergiques centraux -aggravation ou production de symptômes confusionnels -modification de l’humeur -troubles mnésiques et attentionnels Anticholinergiques periphériques -sécheresse buccale , hyposialie -constipation -troubles mictionnels ( dysurie RAU ) -troubles de l’accommodation ( mydriase GAFA)

Antagoniste du système adrénergique -sédation -hypotension orthostatique -Syndrome malin des neuroleptiques ( SMN) Hyperthermie, sueurs profuses + rigidité extrapyramidale + collapsus cardiovasculaire+ troubles de la conscience et coma CPK élevées+cytolyse+hyperleucocytose RARE>URGENCE ( arrêt du NLP mesures de réanimation et CI à vie )

Cardiaques Palpitations Tachycardie Hypotension orthostatique QT allongé >TP >FV> mort subite Intervalle situé entre le début de la dépolarisation et la fin de la repolarisation ventriculaire Troubles du rythme Hématologiques Agranulocytose ( clozapine +++)

Cardiaques Palpitations Tachycardie Hypotension orthostatique QT allongé >TP >FV> mort subite Intervalle situé entre le début de la dépolarisation et la fin de la repolarisation ventriculaire Troubles du rythme Hématologiques Agranulocytose ( clozapine +++)

Respiratoires DR faible aux doses thérapeutiques Dermatologiques 5 % Photosensibilisation Eruption cutanées Pigmentation excessive de la peau

Oculaires Rétinites pigmentaires Opacités cornéennes Cataracte Syndrome de sevrage Troubles digestifs, sueurs, insomnie, irritabilité, anxiété si interruption brutale du ttt

Tératogénicité Traversent la barrière placentaire Malformations cardiovasculaires Hypertonie, tremblements, agitation psychomotrice, DR, hypothermie , hypotension artérielle , convulsions , obstruction intestinale ( fin grossesse) Proscrire l’allaitement

Choix du neuroleptique: Histoire de la maladie Symptômes cibles « Environnement » somatique -histoire de la maladie: ttt antérieur, observance, fonctionnement psycho social (institution ou domicile, isolement…) -environnement somatique: ATCD, CI, profil d’effets indésirables -efficacité similaire à bonne dose sur la qualité de vie, diminution des symptômes

Devant le premier épisode: En première intention devant un épisode aigu:

Devant le premier épisode: En première intention devant un épisode aigu: Neuroleptiques atypiques per os

Devant le premier épisode: En première intention devant un épisode aigu: Moins d’effets secondaires Impact positif sur les symptômes négatifs et affectifs Neuroleptiques atypiques per os

Devant le premier épisode: Augmentation de la posologie sur 7 jours environ Traitement pendant 1 à 2 ans Si pas de récidive: arrêt progressif du ttt et surveillance pendant 2 ans En cas de récidive: poursuite du ttt pendant au moins 5 ans

En cas d’amélioration partielle ou persistance de symptômes dépressifs: Posologie inadaptée, mauvaise observance, mauvaise tolérance, abus de substance… Rechercher et traiter les causes de mauvaise réponse Essai pendant 3 à 6 semaines (voire 8) avant de juger de l’inefficacité Changer d’antipsychotiques Antidépresseurs, thymorégulateurs, anxiolytiques… Associer à d’autres familles de psychotropes

En cas de rechutes: NL atypiques Retard Leponex NL typiques Retard

Résistance thérapeutique: Définition: absence de réponse thérapeutique malgré: La prescription successive de 2 NL Durant au moins 6 à 8 semaines Avec une posologie adaptée et une bonne observance Traitement de choix: Leponex Même si 40 à 60% des patients résistants seront également non répondeurs au Leponex Place de la sismothérapie et de la rTMS?

Privilégier la monothérapie sauf: En pratique: Privilégier la monothérapie sauf: Lors d’un changement d’antipsychotique Lors de la résistance à un traitement par Leponex Exacerbation de symptômes chez un patient traité par NAP -attention lors du changement d’antipsychotique: diminuer progressivement le 1° / augmenter le 2°, il faut prendre son temps parfois 5 à 6 semaines si profil pharmocodynamique très différent d’antipsychotique

Surveillance: Dans les premiers jours de l’introduction du ttt Surveillance de la température Surveillance clinique: neuro++

Surveillance: Examen initial 1 mois 2 mois 3 mois 6 mois 9 mois Puis ATCD perso/fam + 1/an Poids Tour de taille TA Glycémie à jeun Bilan lipidique 5 ans

Surveillance: Examen initial 1 mois 2 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois Puis ATCD perso/fam + 1/an Poids Tour de taille TA Glycémie à jeun Bilan lipidique 5 ans Cas particulier du Leponex: surveillance de la NFS toutes les semaines pendant 18 semaines puis tous les mois

Les traitements « correcteurs »

Utilisé pour pallier aux effets secondaires des NL ATTENTION: Jamais utilisé de manière systématique Ce sont des médicaments à part entière avec leurs contre-indications et leurs effets secondaires!

Syndrome malin des NL: Prise en charge en réanimation! Dantrium® (dantrolène) Contre-indications: Insuffisance hépatocellulaire grave Myasthénie Effets indésirables: Hépatites cytolytiques Psychiques: somnolence, confusion, vertiges… Digestifs: gastralgies, nausée, vomissements… Urinaires: incontinence, coloration des urines en orange

Syndrome parkinsonien des NL: Artane 10mg ou Lepticur 10mg IM ou Po en 2 à 3 prises Ou Parkinane LP 2 ou 5 mg en 1 prise Inefficace sur l’akathisie et les dyskinésies tardives Contre-indication: Glaucome à angle fermé Obstacle urétro-prostatique Cardiopathie décompensée Prise d’anticoagulant pour forme injectable Effets secondaires: Effets atropiniques dose-dépendants: bouche sèche, constipation, mydriase, rétention urinaire, élévation de la pression intra oculaire… Excitation, euphorie, hallucinations, confusion…

Hypotension orthostatique: Hept-A-Myl: 1 à 2 cp 3 fois par jour (DHE) Contre-indications: Hypertension artérielle Hyperthyroïdie Interaction médicamenteuse: Association aux IMAO non sélectifs (Marsilid)

Sécheresse buccale: Sulfarlem S25, 1 à 2 cp 3 fois par jour Contre-indication: Obstruction des voies biliaires extra-hépatiques Effets secondaires: Troubles digestifs mineurs: diarrhée, météorisme, flatulences…

Les anxiolytiques

Indications amm -Anxiété, crise d’angoisse ( trouble anxieux, TAG, trouble panique, trouble phobique, TOC, ESPT) -dépression -accès maniaque -schizophrénie -Prévention et traitement du delirium tremens et du sevrage alcoolique - Insomnie -Contractures musculaires dans les affections rhumatismales - Crise convulsive.

Mode d’action propriétés Effet anxiolytique. Effet hypnotique. Effet sédatif. Effet myorelaxant. Effet anticonvulsivant. Effet amnésiant.

Contre indications Allergie connue. Insuffisance respiratoire, apnée du sommeil. Insuffisance hépatique. Myasthénie.

classification BENZODIAZEPINES Lormétazépam Noctamide Zolpidem Stilnox Zopiclone Imovane Alprazolam Xanax Lorazépam Témesta Oxazépam Séresta Prazépam Lysanxia Méprobamate Equanil Clonazépam Rivotril Diazépam Valium Clobazam Urbanyl Hydroxyzine Atarax AZAPIRONE BuspironeBuspar

Effets secondaires Somnolence, difficultés de concentration, sensation d'ébriété ou irritabilité, agressivité, excitation. Amnésie. Hypotonie musculaire : risques de chutes. Par voie intraveineuse : dépression respiratoire, hypotension, troubles de la conscience. Syndrome de sevrage : irritabilité, anxiété, myalgies, tremblements. Antidote : flumazénil (Anexate®).

surveillance Surveillance des effets secondaires. Syndrome de sevrage : arrêt très progressif lorsque la prise dure plus de 15 jours.

Bibliographie: Encyclopédie médico-chirurgicale de psychiatrie Mise au point de l’Afssaps Avis de commission de transparence de la Haute Autorité de Santé du 16 mars 2005 Conférence de Consensus du 13 et 14 janvier 1994 et du 23 janvier 2003 Vidal CRAT