Le bon usage des tests de libération d’IFN-γ (IGRA): Le point de vue d’un clinicen Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes INSERM U835, Université Rennes I

Au menu Pour/contre les tests de libération d’IFN-γ (IGRA) Avantages théoriques Difficultés Infection tuberculeuse latente Tuberculose-maladie Cas cliniques Conclusions

Tests IGRA vs IDR – avantages théoriques Meilleure spécificité Pas d’impact de la vaccination BCG Peu d’interactions avec autres mycobactéries Intérêt des contrôles internes des IGRA Dépistage de l’anergie (contrôle positif pris ‘en défaut’) Diagnostic des états d’hyper-réactivité (contrôle négatif ‘réactif’) Pas d’effet ‘booster’ Exposition antigène ‘ex-vivo’ Support = résultat biologique Pas d’effet ‘observateur’ Trace dans les dossiers (ou les archives) Une seule visite

Tests IGRA vs IDR – les difficultés 1. Le prix Pas de remboursement officiel en France Mais études pharmaco-économiques favorables dans certains contextes 2. L’absence de tests de référence pour la validation => Populations testées ‘par défaut’ Pour la spécificité, patients à faible risque d’exposition Pour la sensibilité dans le diagnostic de TB-maladie, séries de TB-maladie Pour la sensibilité dans le diagnostic d’ITL, les suivis (trop courts) => Comparaison à l’IDR Avec ses limites 3. La variabilité dans le temps => pas un outil de suivi Cf. étude QUANTIPS: fluctuations inexpliquées chez les soignants 4. L’indiscipline des prescripteurs Nouveau ‘jouet’ / Communication pas toujours désintéressée

Infection tuberculeuse latente

Qu’est ce qu’une Infection tuberculeuse latente (ITL) ? Définition ‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le métabolisme est ralenti’ => aucun symptôme Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité Diagnostic Tests 2013 = réponse immune (IDR, IGRA) Pas de test pour ‘persistance de BK viables’ En pratique, 3 critères exigés pour ITL Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage) Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP) Eliminer une TB-maladie Pas de symptômes RP strictement normale (sinon, recherches BK +/- TDM)

Infection tuberculeuse latente (ITL) Réponse immunitaire: de l’infection latente à la maladie Infection tuberculeuse latente (ITL) Tuberculose Maladie Immunité à médiation cellulaire Réponse immunitaire Charge bactérienne Antibody Temps Infection Maladie 7

Infection tuberculeuse latente (ITL) et tuberculose maladie TB maladie 5-10 %

EPIDEMIOLOGIE TUBERCULOSE EN FRANCE

Principes du traitement de l’ITL Objectifs Passer du stade ITL au stade tuberculose (TB) guérie c/o patients à risque d’évolution vers TB-maladie NB. Risque moyen = 10% ‘à vie’ (5% M12 et 7,5% M24) Obstacles Balance bénéfices/risques instable Pas de test diagnostique du succès Possibles ré-infections (rares en France) Moyens Isoniazide (INH), 9 mois ou INH + Rifampicine (RMP), 3 mois Efficacité majeure (risque TB maladie diminue de 75-90%) Plus de 100 000 patients étudiés

Risque de tuberculose maladie c/o ITL Landry J. Respir Res 2010

Tuberculose-maladie après infliximab (New England 2001) Précoces (75% < 3 perfusions) <=> réactivation BK latente Caractéristiques des BK de l’immunodéprimé extra-pulmonaire > 50% diagnostic difficile

Tuberculose-maladie après etanercept Sans doute plus rares qu’après infliximab Moins précoces Médiane de survenue 1 an versus 3 mois Caractéristiques idem (BK de l’immunodéprimé) ?

Valeur diagnostique des IGRA dans le diagnostic d’ITL

IGRA vs IDR pour ITL - Sensibilité Méta-analyse ECDC 2010 T-SPOT.TB, Se = 87% QFT-GIT, Se = 67% IDR, Se = 71% NB. Sensibilité évaluée c/o TB documentées => probablement sous-évaluée (ITL ≠ TB maladie)

IGRA vs IDR pour ITL Spécificité et résultats indéterminés Méta-analyse ECDC 2010 QFT-GIT Sp = 99,4% / Résultats indéterminés = 6,4% T-SPOT.TB Sp = 98% / Résultats indéterminés = 11,1% IDR Sp = 88,7% / Résultats indéterminés = 11,1%

IGRA vs IDR pour ITL – valeurs prédictives http://www.ecdc.europa.eu

IGRA et coût/efficacité Simulation enquête 100 cas contacts en France   Stratégie QFT Stratégie IDR Nbre de tests positifs 21 53 Nbre de traitements 10 26 Nbre de radios 141 206 Coût tests 4 485 € 1 086 € Coût traitement 3 237 € 8 280 € Coût radio 2 967 € 4 318 € Coût effets secondaires 4 € 5 € Coût total 10 693 € 13 688 € Coût par patient 107 € 137 € Deuffic-Burban et al. IJTLD 2010

Jamais inscrit à la nomenclature (UNCAM) En attente avis HCSP (2011)

IGRA et ITL en pratique 1. Ne diagnostiquer l’ITL que si on pense la traiter Coût + difficultés d’interprétation + impact sur patients 2. Ne traiter que ITL à risque de devenir TB maladie immunodéprimé ou susceptible de le devenir (TNF, VIH, greffe) et/ou contage récent (< 2 ans) et/ou enfant (< 15 ans) INH/RMP 3 mois ou INH 9 mois 3. Dans ce contexte, IGRA en 1ère ligne La spécificité prime, vu le contexte ‘bénéfice-risques’ Données solides, y compris études coût-efficacité T-SPOT.TB ~ QFT-GIT dans cette indication Pareillement incapables de différencier ITL de TB maladie ou guérie Sachant que sensibilité moindre si immunodéprimé ou enfants 24

Tuberculose-maladie

IGRA vs IDR pour TB maladie - Sensibilité Méta-analyse ECDC 2010 T-SPOT.TB, Se = 81% QFT-GIT, Se = 80% IDR, Se = 65% http://www.ecdc.europa.eu

IGRA vs IDR pour TB maladie Spécificité et résultats indéterminés Méta-analyse ECDC 2010 QFT-GIT Sp = 79% / Résultats indéterminés = 7% T-SPOT.TB Sp = 59% / Résultats indéterminés = 3,4% IDR Sp = 75%

IGRA vs IDR pour TB maladie c/o enfants < 15 ans Méta-analyse ECDC 2010 QFT-GIT Se = 79.9% / Sp = 85.8% T-SPOT.TB Se = 42,2% / Sp = 84% IDR Sp = 65,4% / Sp = 89,4%

Récapitulatif TB latente TB Maladie Se Sp IDR 71%* 89% 65% 75% QFT-GIT 67%* 99% 80% 79% T-SPOT.TB 87%* 98% 81% 59% * Sensibilité évaluée sur TB-maladie http://www.ecdc.europa.eu 29

Exemples 30

1. Malouba K., 67 ans A vécu en RDC jusqu’à 66 ans Adénopathie cervicale, fièvre, sueurs, AEG Sérologie VIH neg. Infiltrat sur RP BK neg. (LBA, tubages) Questions 1. Indication IGRA ? 2. CAT si IGRA positif ? 31

1. Malouba K., 67 ans A vécu en RDC jusqu’à 66 ans Adénopathie cervicale, fièvre, sueurs, AEG Sérologie VIH neg. Infiltrat sur RP BK neg. (LBA, tubages) Questions 1. Indication IGRA ? 2. CAT si IGRA positif ? 32

1. Malouba K., 67 ans A vécu en RDC jusqu’à 66 ans Adénopathie cervicale, fièvre, sueurs, AEG Sérologie VIH neg. Infiltrat sur RP BK neg. (LBA, tubages) Questions 1. Indication IGRA ? Non 2. CAT si IGRA positif ? Biopsie ganglionnaire: LNH 33

2. Erwan R., 37 ans (1) Hémophilie A - Jamais quitté la France - Fume Transplantation foie 2008 pour CHC/cirrhose VHC Suites simples Tacrolimus 4 mg/j – pas de corticoïdes Douleurs thoraciques / dyspnée / AEG (1 mois) Epanchement pleural droit 34

2. Erwan R., 37 ans (2) Ponction plèvre: 1000 cc liquide séro-sanglant K ? Pas de cellules anormales – TDM abdo-pelvien RAS LNH ? PCR EBV et HHV-8 nég. BK ? ED, PCR et cultures nég. Reconstitution rapide après drainage Questions 1. Indication IGRA ? 2. CAT si IGRA positif ? 35

2. Erwan R., 37 ans (2) Ponction plèvre: 1000 cc liquide séro-sanglant K ? Pas de cellules anormales – TDM abdo-pelvien RAS LNH ? PCR EBV et HHV-8 nég. BK ? ED, PCR et cultures nég. Reconstitution rapide après drainage Questions 1. Indication IGRA ? Oui 2. CAT si IGRA positif => Traitement d’épreuve Succès ! 36

Signification des résultats Les 2 tests IGRA (Elispot/Quantiferon) sont qualitatifs et globalement équivalents Que signifie ‘test positif’ ? Le patient a développé une réponse immunitaire contre une mycobactérie du complexe M. tuberculosis rencontrée il y a plus de 3 mois Il ne répond pas à la question de la date du contage, ni de l’activité de la Tuberculose (TB guérie=idem) Que signifie ‘test négatif’ ? Le patient ne s’est pas immunisé contre M. tuberculosis (ou alors, seulement tout récemment)

Conclusion (1) : IGRA et ITL 1. Ne diagnostiquer l’ITL que si on pense la traiter 2. Ne traiter que ITL à risque de devenir TB maladie immunodéprimé ou susceptible de le devenir (anti-TNF, VIH, greffe) et/ou contage récent (< 2 ans) et/ou enfant (< 15 ans) 3. Dans ce contexte, IGRA en 1ère ligne La spécificité prime, vu le contexte ‘bénéfice-risques’ T-SPOT.TB ~ QFT-GIT dans cette indication Pareillement incapables de différencier ITL de TB maladie ou guérie Manque de données c/o immunodéprimés et enfants 38

Conclusion (2): IGRA et TB-maladie 1. Jamais pour ‘éliminer’ le diagnostic (Se < 80%) 2. Jamais pour confirmer contage avéré Pas mieux qu’un bon interrogatoire Intérêt nul en zone d’endémie 3. Indications potentielles Documenter un contage ‘inattendu’ T-SPOT.TB pour liquides biologiques (plèvre, LBA, ascite) 39