Le cancer médullaire de la thyroïde Extrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger : « Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France ? » Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009 2

LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE (CMT) Incidence 4–8% des cancers de la thyroïde Développé à partir des cellules C Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à la présence d’une mutation RET. Les formes héréditaires peuvent associer d’autre anomalies: hyperparathyroïdie, phéochromocytome Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) 3

LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIE Thyroïdectomie totale Curage bilatéral des compartiments central et latéraux. Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné). 4

PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE Niveau 3: NEM 2B. Thyroïdectomie avant 6 mois, de préférence pendant le premier mois. Niveau 2: Mutation RET 634. Thyroïdectomie avant 5 ans. Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804, 891. Thyroïdectomie peut être effectuée plus tardivement. 5

CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Calcitonine a une signification pronostique majeure: Ct indétectable : guérison Ct détectable et 3 possibilités: Pas d’autre évidence de maladie Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500pg/mL 6

HISTOIRE NATURELLE DU CMT Calcitonine post-operatoire Detectable: survie à 10 ans >90% Indetectable = guérison Rechute cervicale/persistance Métastases à distance Stabilité → follow-up Progression → traitement Problèmes Reconnaître les formes agressives de CMT Traitement ou inertie thérapeutique ? Choix du traitement adapté 7

ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMT RET Mutation RET : Cause du CMT et signal de survie pour les cellules tumorales Inhibition de l’activation RET: apoptose, arrêt de la prolifération, différenciation Inactivation du signal oncogénique: RET et voies de transduction du signal activées par RET Autres cibles, autres voies? PI3KCA CMT AKT mTOR CPT Ras CAT BRAF CPT MEK 8

VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS AVEC CMT HEREDITAIRE RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+) Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%) Bénéfice clinique: 22/30 (73%) Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%) 9

CMT: VANDETANIB, ETUDE 58 10

REPONSE PARTIELLE DES METASTASES HEPATIQUES (-47%) Pré-traitement ZD6474: 300 mg (3 mois) 11

VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES Folliculite Photosensibilité 12

CMT ET INHIBITEURS DE KINASES : RESULTATS Cibles n RP (%) SD > 6 mois (%) Vandetanib (Wells) VEGFR, RET, EGFR 30 235 20 En cours 53 Sorafenib (Kober) VEGFR,BRAF 5 40 Motesanib (Schlumberger) VEGFR,PDGFR, C-KIT 83 2 43 Axitinib (Cohen) VEGFR1,2,3 12(+59 autres) 22 50 Gefitinib (Pennell) EGFR 4 Imatinib (De Groot, Frank-Raue) C-KIT, PDGFR 15 9 27 56 13

XL184: RATIONNEL PRECLINIQUE Inhibe MET, VEGFR2 et RET Y compris les mutants usuels de MET et RET Actif dans de nombreux modèles tumoraux In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET Regression de tumeurs volumineuses avec des traitements continus ou intermittents RET VEGFR2 MET Induit l’angiogenèse Stimule l’angiogenèse, la proliferation tumorale, la migration, et la survie MET, VEGFR2 and RET are involved in the pathogenesis of various cancers: MET promotes angiogenesis, proliferation, migration and survival MET is activated in various cancer settings through mutation, activation and overexpression VEGFR2 promotes angiogenesis RET proto-oncogene is involved in the pathogenesis of MTC Target interdependencies exist: MET may provide a tumor escape mechanism in response to hypoxic conditions caused by VEGFR2 inhibition RET is known to partially control MET expression Dual inhibition of MET/VEGFR2 or MET/RET is a potential therapeutic approach for the treatment of various cancers, including but not limited to MTC Est impliqué dans le développement du CMT; contôle partiellement l’expression de MET 14

REPONSE TUMORALE (RECIST) T, prior TKI therapy V, prior vandetanib M, prior motesanib S, prior sorafenib } RET TKIs % Tumor Change V S V V M 12/22 (55%) MTC patients with measurable disease and at least 3 months of follow-up had a PR Four PRs observed after only 28 days of dosing. Objective tumor regression has been observed in patients with a history of prior tyrosine kinase inhibitor therapy, including RET inhibitors T represents prior non-RET TKIs (The asterisk represents a patient who was in the randomized vandetanib trial. It is not known if the patient received vandetanib or placebo) Many of the MTC patients have received multiple lines of prior therapy The hatched line represents the only MTC patient with disease progression as the best assessment; this patient’s tumor carried an activating BRAF mutation 3 of the 5 patients who received prior TKIs are still on study and have been on study for 15, 7, and 13 months respectively. The other two patients came of study for progressive disease after 4 and 9 months. The two patients who progressed are the two patients who had the poorest responses out of any of the patients who had received prior TKIs. Median number of prior therapies = 2 (range 1-7) Response to XL184 seen after failure of other therapies (cytotoxic/targeted) T V T V* T Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST) Best overall RR = 55% (12/22 patients with ≥3 months of follow-up) 15

CONCLUSIONS XL184 est en général bien toléré Importante activité anti-tumorale sur le CMT: Taux de réponse: 12 / 22 RP (55%) RP observée même en l’absence de mutation RET Contrôle tumoral: 84% (RP + SD ≥3 mois) Pas de résistance croisée avec autres IK Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross over. The unique inhibitory profile of XL184 offers broad therapeutic potential XL184 is generally well tolerated In patients with MTC, the best overall response rate was 55%, the disease control rate is 84% Phase 2 studies are ongoing in the settings of NSCLC and GBM A registrational Phase 3 study in the setting of MTC is active. Note that RR includes both confirmed and unconfirmed responses and is not defined according to standard RECIST criteria. 16