Pharmaco-épidémiologie Exemples Prof Emmanuel OGER Centre Régional de Pharmacovigilance

Pharmaco-épidémiologie Exemples L’exposition à un médicament est-elle associée à un évènement ? Apparition d’un EIM/maladie = risque MEDIATOR et valvulopathies Prévention d’une maladie = efficacité Statines et maladie veineuse thromboembolique 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Pharmaco-épidémiologie Cas = IM inexpliquée Témoin = IM expliquée 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

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Pharmaco-épidémiologie Méthodes (1) Cohorte : Ontario health care administrative database (1,4 millions de sujets de plus de 65 ans avec 8 ans de suivi), Données (janv. 1994 à janv. 1999) sur les soins médicaux (Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, ICD-9) et les prescriptions de médicaments (Ontario Drug Benefits), Critères d’exclusion : antécédent cardiovasculaire ou de cancer (dans les 3 ans), traitement anticoagulant ou traitement d’intérêt dans les 12 mois précédents (new users). 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Pharmaco-épidémiologie Méthodes (2) Exposition groupes mutuellement exclusifs avec au moins 2 prescriptions dans les 6 premiers mois : 1) statines; 2) hormones thyroïdiennes; 3) autres hypolipidémiants (fibrates,…); 4) estrogénothérapie substitutive. Évènement d’intérêt : thrombose veineuse profonde 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Pharmaco-épidémiologie Résultats 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Pharmaco-épidémiologie Conclusion - Discussion L’exposition aux statines est associée à une réduction du risque de TVP chez les femmes de plus de 65 ans, L’exposition aux autres hypolipidémiants n’est pas associée à une réduction du risque de TVP, Erreur de classement (codage), non différentielle (?) sous-estime la force de l’association, Choix d’un groupe traité comme référence, Confusion non contrôlée : prescription OTC (aspirine,…) Biais d’indication limité par l’exclusion des patients avec antécédent cardiovasculaire (obésité?...) 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Pharmaco-épidémiologie Méthodes Étude cas-témoins, Brest, début en mai 2000, Cas incidents hospitalisés, avec une TVP ± EP documentée, idiopathique ou secondaire, Témoins hospitalisés, appariés sur l’âge, le sexe, les circonstances à risque (chirurgie, cancer,…) sans antécédent de MVTE ni traitement par AVK, avec un suivi à 3 mois, Mesure de l’exposition par interrogatoire à l’hôpital et examen du dossier (traitement durant les 3 derniers mois). 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

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Pharmaco-épidémiologie Conclusion - Discussion L’exposition aux statines est associée à une réduction du risque de MVTE sans interaction avec l’âge et le sexe, L’exposition aux fibrates n’est pas associée à une réduction du risque de MVTE, Biais de sélection : témoins hospitalisés, Biais de classement sur l’exposition (non différentiel…?) Biais de confusion (aspirine,…) 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Pharmaco-épidémiologie Étude Lieu Population Méthode OR (IC95%) Ray J, 2001 CAN > 65 ans 125.862 sujets Cohorte (OHCAD) H: 1,0 (0,8-1,2) F: 0,7 (0,6-0,8) Yang C, 2002 RU 40-79 ans 393.000 PA, 72 cas, 432 témoins Cohorte (GPRD) Cas-témoins appariés 0,8 (0,3 - 2,7) 1,1 (0,3 - 4,3) Lacut K, 2004 F 18-95 ans 377 cas, 377 témoins Cas-témoins appariés hospitaliers 0,4 (0,2 - 0,8) Doggen C, 2004 EU Femmes 30-89 ans 465 cas, 1962 témoins Cas-témoins nichés (GHC) 0,6 (0,4 - 1,1) Sorensen H, 2009 DK 5824 cas, 58240 témoins Cas-témoins nichés 0,7 (0,6–0,8) Ramcharan A, 2009 PB 18-70 ans, 4538 cas, 5914 témoins Cas-témoins (MEGA) communautaires 0,45 (0,4 - 0,6) Smeeth L, 2009 40-80 ans 129.288 exposés, 600.241 non exposés Cohorte (THIN) 1,0 (0,9 - 1,2) 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

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Pharmaco-épidémiologie Commentaires Quatre études observationnelles cas-témoins ont des résultats cohérents avec l’essai JUPITER Deux sont nichés dans des cohortes administratives (Group Health Cooperative (GHC), a large health maintenance organization, USA; medical databases from Denmark), Deux études « ad hoc » (EDITH, MEGA), Trois cohortes sont en désaccord avec JUPITER Larges cohortes administratives (RU, Canada). 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Réflexions méthodologiques Les biais Biais de sélection : résulte de la façon dont l’échantillon est choisi au sein de la population, Biais de classement : a pour source les erreurs systématiques de mesure sur l’exposition (médicament) et/ou l’évènement (maladie), Biais de confusion : lié à l’influence d’un tiers facteur sur la mesure d’association. Minimisation des biais  essai clinique… 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie

Pharmaco-épidémiologie Conclusion Les notifications spontanées (signaux d’alerte), au besoin complétées par les études de pharmaco-épidémiologie permettent à l’ANSM de prendre des décisions pour la sécurité des patients : Suspension/retrait d’AMM, Modification des RCP, Information des prescripteurs. Les études de pharmaco-épidémiologie évaluent les modalités d’usage et les effets du médicament dans les conditions réelles d’utilisation. 30/07/2018 Pharmaco-épidémiologie