La toxicocinétique dans l’évaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique UMR1331 Toxalim INRA ENVT EIP Septembre 2017

Les étapes de l’analyse des risques Évaluation des risques Identification des dangers Évaluation de l’exposition Caractérisation du danger Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition relation dose/réponse Caractérisation du risque TK Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population Gestion du risque Communication sur le risque

Les principales voies d’exposition aux contaminants Sources d’émission Air Eau Sol Aliment [Dose ou Exposition] Externe Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Inhalation Percutané Ingestion Dose ou Exposition Interne

Apports de la toxicocinétique Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs Y-a-t-il exposition « interne » ? Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il représentatif de celui de l’espèce d’intérêt ? Interprétation minimale des données Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation Relation dose/exposition/effet Extrapolations interspécifiques Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude Estimer une dose de référence en prenant en compte les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

Apports de la toxicocinétique

Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition interne

Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition Introduction_PK/PD  click

Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets AUC=dose*biodispo/clairance DOSE Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Rapport des Doses externes DT rat / DT homme Rapport des Doses internes AUC rat / AUC homme Frequence

Clairance plasmatique x concentration de référence La relation issue de l’approche TK/TD : de l’exposition interne connue à la dose externe PD Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité Dose = PK TK Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL)

La relation issue de l’approche TK/TD : de la dose externe connue à l’exposition interne Variable PK espèce/substance/voie d’absorption Dose interne exposition Paramètre PK espèce/substance Dose externe

Extrapolation interspécifique Hypothèse : L’espèce « modèle » a la même sensibilité au xénobiotique (toxique) que l’espèce humaine Objectif : Calculer la dose permettant d’obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces (et donc les mêmes effets) Dose = AUC x Cl AUChomme= AUCrat = = Dose homme = Dose rat X Dose homme Dose rat Clrat Clhomme Clhomme Clrat

Extrapolation interspécifique Dose espèce1 x Cl espèce2 Cl espèce1 Dose espèce2 =

Extrapolation interspécifique Extrapolation de l’animal à l’homme Que faire quand la clairance chez l’homme est inconnue? Approche allométrique

Allométrie : Des similitudes … Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Allométrie : … et des différences de format Baleine bleue: >108 g Eléphant: 106 -107 g Musaraigne 2 g

Allométrie : … et des différences de format L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

Extrapolation interspécifique Relation allométrique Log parametre Log Poids Log y = a + b Log Poids y = coefficient xPoidsb

Extrapolation interspécifique Dose espèce1 x a.Pb esp.2 a.Pb esp.1 Dose espèce2 =

 Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

Extrapolation interspécifique La « loi » des surface Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique Dosehomme = sf  Dosesouris sf = (BWhomme/BWsouris)b b est fixé empiriquement à 0.66 ou 0.75

Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs d’incertitude

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle 10 10 KINETICS DYNAMICS Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité

Les facteurs d’incertitude (de variabilité, de sécurité…) Valeur par défaut: 100 ou plus Doivent refléter: La variabilité PK & PD au sein des populations humaines L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10) Incertitude dans les extrapolations liées à la durée des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence) Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

Les facteurs d’incertitude par défaut: Remplacement par des données expérimentales Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme Données PK CSAF pour le passage toxicodynamique Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme) CSAF pour la variabilité PK chez l’homme PK de population CSAF pour la variabilité PD chez l’homme PK/PD de population Toxicology letters 2003 138 151-160

Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo

Modèles probabilistes (stochastiques) Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition

Simulations Monte Carlo Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle Modèle déterministe Modèle Stochastique Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) Donne une seule valeur possible Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables

Log normal distribution: Uniform distribution: Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo (valeurs en points fixes remplacées par des distributions) Log normal distribution: Dose « couvrant » un certain pourcentage de la population Uniform distribution:

Distribution des doses : par exemple la NOAEL Dose distribution

Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26 Monte Carlo - Home Page McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26