Centre Hépato-Biliaire – UMR-S 1193 La stéatose non alcoolique chez les PV-VIH: prévention, prise en charge & perspectives Teresa Antonini Centre Hépato-Biliaire – UMR-S 1193 Hôpital Paul Brousse

HAART therapy

50% des patients VIH ont une consommation régulière d’alcool 10% des patients VIH ont abus d’alcool

HIV HCV HAART therapy HBV

HIV HCV Insulin resistance HAART therapy HBV

Fréquence? Pre-ART Early-ART Now 85% 60% 13-55% Schneiderman D, Hepatol 1987 Crum N, J Acquire Imm, 2009 Soriano V, AIDS 2013

Fréquence? 1417 patients VIH+ sans hépatite virale 2011-2012 in McGill University Health Centre. La majorité des patients ayants une fibrose étaient âgés de plus de 45 ans. Sebastiani , CAHR 2013

Fréquence? Verna E, Lancet 2017

Causes de décès chez les patients VIH (1996-2012) British Columbia cohorte Eyawo et al. BMC Infectious diseases 2017

Causes de décès chez les patients VIH (1996-2012) British Columbia cohorte Eyawo et al. BMC Infectious diseases 2017

Causes de décès chez les patients VIH (1996-2012) British Columbia cohorte 11% Eyawo et al. BMC Infectious diseases 2017

NASH et VIH Facteurs associés Augmentation de l'Age Surpoids Lipodystrophie C-ART Résistance à l’insuline

NASH: Non Alcoholic Stéato-Hepatitis Un peu d’histoire.. Etude rétrospective (Mayo Clinic) Lésion d’Hépatite Alcoolique Aiguë Corps de Mallory Polynucléaires neutrophiles Stéatose Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8.

NASH: Non Alcoholic Stéato-Hepatitis Un peu d’histoire.. Etude rétrospective (Mayo Clinic) Lésion d’Hépatite Alcoolique Aiguë Corps de Mallory Polynucléaires neutrophiles Stéatose Pas d’alcool (< 20g/j) Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8.

NASH: Non Alcoholic Stéato-Hepatitis Un peu d’histoire.. Etude rétrospective (Mayo Clinic) Lésion d’Hépatite Alcoolique Aiguë Corps de Mallory Polynucléaires neutrophiles Stéatose Pas d’alcool (< 20g/j) Stéatohépatite non alcoolique (NASH) 20 patients femme, surpoids, diabète de type 2 Fibrose, cirrhose Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8.

Stéato-Hépatite (NASH) Stéato-hépatite non alcoolique: cadre très vaste Cirrhose Stéato-Hépatite (NASH) Fibrose Stéatose (NAFLD) Cancer du foie

Stéato-hépatite non alcoolique: cadre très vaste NAFLD: Stéatose Lésion fréquente : 25% de la population américaine Sexe; F > 60 ans Ethnie; (Hispanique > Caucasien > Afro-Américains) Diabétique: 50% - Obèse :75% Prédisposition génétique PNPLA3 (variant Il48M) : ↑ risque NAFLD et de fibrose Prévalence en augmentation chez les adolescents (3 à 10%) Seuil de stéatose «pathologique»: 5% Pas de signes clinique, échographie (>30% stéatose)

Stéato-hépatite non alcoolique: cadre très vaste NASH: Non alcoholic steato-hépatitis: Steato-Hépatite Prévalence de la NASH dans la population générale ? (3-10%) Sd métabolique, Obésité morbide ; 25 – 35 %

Stéato-hépatite non alcoolique: cadre très vaste NASH: Non alcoholic steato-hépatitis: Steato-Hépatite Prévalence de la NASH dans la population générale ? (3-10%) Sd métabolique, Obésité morbide ; 25 – 35 % Physiopathologie Accumulation de lipides toxiques (acide gras libres non estérifiés, céramides) Libération d’adipocytokines pro-inflammatoires par le tissu adipeux périphérique

Stéato-hépatite non alcoolique: cadre très vaste NASH: Non alcoholic steato-hépatitis: Steato-Hépatite Prévalence de la NASH dans la population générale ? (3-10%) Sd métabolique, Obésité morbide ; 25 – 35 % Physiopathologie Accumulation de lipides toxiques (acide gras libres non estérifiés, céramides) Libération d’adipocytokines pro-inflammatoires par le tissu adipeux périphérique Diagnostic : biopsie hépatique ↑ ALAT, ASAT, ↑ GGT, ↑ HOMA-IR, (NASH-CRN, Hepatology. 2010;52:913–924) Marqueurs non invasifs à l’étude Fragments Cytokératine 18, NASH test Hemoglobine α (Tu C et al. J Hepatol 2012:56:241-7) Pronostic Facteur de risque de fibrose / cirrhose : 10-30 % cirrhose en 10 ans (Argo C et al., Clin Liver Diseases 2009)

NASH: Physiopathologie

NASH: Stéato-hépatite non alcoolique Histologie Stéatose NAFLD

NASH: Stéato-hépatite non alcoolique Histologie Stéatose Inflammation NAFLD

NASH: Stéato-hépatite non alcoolique Histologie Stéatose Inflammation Ballonisation et corps de Mallory NAFLD

NASH: Stéato-hépatite non alcoolique Histologie Cirrhose

Classification SAF Stéatose Activité Fibrose % NAS (NASH-CRN) Kleiner et al. 0-3 0-8 0-4 0: < 5 % Stéatose: 0-3 0: normal 1: 5-33 % + Ballonisation: 0-2 1: central (1a,b), portal (1c) 2: 34-66 % + Inflammation : 0-3 2: central + portal 3: 67-100 % 3: septa fibreux 4: cirrhose

Classification NAS (NASH Activity Score) Association de lésions liées à des mécanismes différents : Ballonisation et Inflammation : souffrance cellulaire et tissulaire Stéatose : mécanisme délétère ou protecteur Stéatose % Ballonisation Inflammation 0-3 0-2

La Fibrose est un facteur de mauvais pronostic Younossi ZM et al. Hepatology 2011

Et l’inflammation aussi…. Argo VK et al. J Hepatol 2009

NASH: augmentation indication TH aux USA Charlton MR et al. Gastroenterol 2011

NASH: C’est grave.. Docteur?

NASH: C’est grave.. Docteur?

NASH: Causes mortalité 152 patients NASH 8 ans suivi 29 décès Cause hépatique n=19 Cardiovasculaire n=8 Sanyal, Hepatology 2006

NASH: Histoire Naturelle 20 Ans 5-20% 28-30% 3% 15-20% Adams, LA Hepatol 2005 Ekstedt M, Hepatology 2006 Fassio, E Hepatology 2004 Harrison, SA Gastroenterol 2003

Cause? NAFLD

Cause? NAFLD S Plurimetabolique

Conditions associées: Obésité Diabète type 2 Dyslipidémie S Métabolique*

Syndrome métabolique: 3/5 facteurs: Glycémie à jeun >1g/L Triglyc à jeun >1,5g/L Tour de taille Hommes: > 102 cm Femmes: > 88cm HDL Chol à jeun <0.4g/L Hommes <0.5g/L Femmes HTA Systol >130 mmHg Diastol> 85mmHg

Algorithme décisionnel Verna E, Lancet 2017

Traitement

Modification des habitudes de vie Changement diététique ( hydrates de carbone, acides gras saturés) Tindler, Dig Dis ans Sci 2007

Modification des habitudes de vie REGIME Romero-Gomez , J Hepatol 2017

Modification des habitudes de vie: REGIME Romero-Gomez , J Hepatol 2017

Modification des habitudes de vie: Exercice physique 23 Obeses, BMI >30 Velo: 45 min X3/sem Concentration de triglycérides hépatiques Johnson NA, Hepatology 2009

Modification des habitudes de vie: Exercice physique 23 Obeses, BMI >30 Velo: 45 min X3/sem Concentration de triglycérides hépatiques Quantité de graisse viscerale Johnson NA, Hepatology 2009

Modification des habitudes de vie: Exercice physique Romero-Gomez , J Hepatol 2017

Modification des habitudes de vie: Exercice physique Romero-Gomez , J Hepatol 2017

Chirurgie bariatrique 109 patients Lasailly et al. Gastroenterology 2015

Chirurgie bariatrique 109 patients Lasailly et al. Gastroenterology 2015

Chirurgie bariatrique 109 patients Lasailly et al. Gastroenterology 2015

Chirurgie bariatrique: Suivi à 1 an Distribution de l’activité inflammatoire avant et après CB Lasailly et al. Gastroenterology 2015

Chirurgie bariatrique: Suivi à 1 an Changement des résultats histologiques avant et après CB Lasailly et al. Gastroenterology 2015

Traitement médical

Traitement médical

Traitement médical Il n’y a pas AUCUN traitement médical approuvé pour la NASH: Metformine Musso G: J hepatol 2010 Orlistat Zelberg Clin Gastr Hepatol 2006 AUDC Ratziou, J Hepatol 2011 Vit E Dufour JF, Liver Intern 2009

Traitement médical Vizuete, J Clin Trans Hepatol 2017

Aucun protocole pour les patients VIH+ Traitement médical Aucun protocole pour les patients VIH+ Vizuete, J Clin Trans Hepatol 2017

Conclusion La stéatopathie non-alcoolique est une cause très fréquentes de maladies du foie chez le patient VIH La NASH est la forme active de la stéatose avec un risque de complications hépatiques et cardiovasculaires Le diagnostic de NASH est , pour le moment basé sur la biopsie hépatique Il existent de nombreux protocoles à l’étude pour le traitement de la NASH, mais aucun protocole incluant les patients VIH+