Infection par le VIH-1 de sous-type non-B : Poster Q-01 12es Journées Nationales d’Infectiologie – Toulouse, les 8, 9 et 10 juin 2011 Infection par le VIH-1 de sous-type non-B : données épidémiologiques, virologiques, cliniques et efficacité thérapeutique chez 114 patients F.C. Javaugue1, J.M. Ragnaud2, M. Decoin3, P. Recordon-Pinson1, B. Masquelier1, C. Cazanave2, D. Neau2 , M. Dupon2, H. Fleury1 1Laboratoire de Virologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, 2Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, 2,3Institut de Santé Publique, d'Epidémiologie et de Développement (ISPED), Université Victor Segalen Bordeaux 2 Résumé Introduction, objectifs. Nous proposons d’évaluer les caractéristiques socio-démographiques et le statut clinico-biologique des patients infectés par un VIH-1 de sous-type non-B au diagnostic et après 5 ans de suivi moyen. Méthodes. Etude rétrospective avec analyse phylogénétique chez 114 patients de l’hôpital Pellegrin disposant d’un génotype avant traitement. Résultats. C’est une cohorte de 74 femmes (âge médian 29 ans), 40 hommes (41 ans), contaminés par voie hétérosexuelle (86%) en Afrique Subsaharienne (70%). Le CRF02_AG domine (38%). La médiane des CD4 au diagnostic est à 312/mm3, la médiane de charge virale (CV) (hors 14 primo-infections) à 17000 cp/ml. Un quart des femmes est dépisté pendant la grossesse. Un quart des hommes présente un SIDA inaugural, le dépistage tardif (stade C et/ou CD4<200) concerne 40% des hétérosexuels. L’origine géographique (africaine vs française) est corrélée à un statut immunitaire plus altéré au diagnostic (297 vs 416 CD4/mm3 respectivement, p<0,01). La prévalence des résistances primaires atteint 11%. Au dernier suivi en 2010, 5 patients sont passés au stade SIDA, 11 ont moins de 200 CD4, 12 perdus de vue (>1 an), 1 décès. Sous traitement HAART (76 patients), 74% ont une CV<40, 34% ont aussi plus de 500 CD4 pour une médiane des CD4 à 451. Une CV>500 concernait 9% des patients. Le gain moyen de CD4 est de 248 cellules/mm3. L’observance est bonne chez 70% des patients, mauvaise chez 12%. Conclusion. Les patients infectés par le VIH-1 de sous-type non-B sont diagnostiqués plus tardivement que le reste de la population VIH-1 de sous-type B de la cohorte Aquitaine et cette étude invite à renforcer le dépistage mais aussi à améliorer le suivi et l’observance au traitement, même si restauration immunitaire et réponse virologique sont satisfaisantes sous HAART. Introduction - objectifs Introduction. Le paysage moléculaire de l’infection à VIH dans notre pays se transforme et la proportion de sous-types non-B parmi les découvertes de séropositivité VIH en 2009 dépassait 40%(1). Si les personnes les plus touchées par les virus non-B en France restent les hommes et les femmes originaires d’un pays d’Afrique Subsaharienne, hétérosexuels et vivant en région parisienne, la diffusion des isolats non-B à la population française autochtone est un phénomène bien documenté, nouveau chez les homosexuels masculins(2). A Bordeaux, entre 2004 et 2008, plus d’une découverte de séropositivité sur trois (37%) concernait un patient infecté par un virus de sous-type non-B et parmi l’ensemble de la Cohorte Aquitaine, cette proportion atteint 20% en 2009. La surveillance épidémiologique des souches de VIH-1 est un paramètre puissant pour apprécier la dynamique de l’épidémie et ses évolutions et la plupart des données existantes restent largement influencées par la situation en Ile-de-France. Par ailleurs, il est important d’évaluer l’efficacité thérapeutique à long terme sur des virus non-B génétiquement très divergents du prototype de sous-type B qui concentre la majorité des effectifs dans les études et d’identifier les facteurs associés à l’échec du traitement (démographiques, socio-économiques, co-morbidités, facteurs génétiques ou purement virologiques)(3). Objectifs : (1) apprécier les déterminants socio-démographiques associés à une infection par un VIH-1 de sous-type non-B, (2) caractériser la nature moléculaire des souches et documenter la circulation de souches résistantes aux antirétroviraux et (3) décrire le statut clinico-biogique des patients au diagnostic et après 5 ans de suivi moyen en y précisant les données d’efficacité thérapeutique chez les patients traités. Matériels et méthodes Motifs de dépistage Chez les hommes, le premier motif de dépistage reste la présence de signes clini-ques ou biologiques associés à l’immuno-dépression (50%). Un quart des hommes présente un SIDA inaugural. Parmi eux, la tuberculose pulmonaire est responsable du tiers des infections opportunistes au diagnostic. 25% des femmes sont dépistées à l’occasion d’un bilan obstétrical, en général tardivement (à 21 SA en moyenne) Il s’agit d’une étude rétrospective conduite en 2010 chez des patients infectés par un VIH-1 de sous-type non-B. Population d’étude : patients disposant d’un génotype avant traitement ayant eu au moins un recours dans l’un des deux services de Maladies Infectieuses de l’hôpital Pellegrin à Bordeaux. Critères d’évaluation : données socio-démographiques (sexe, âge, pays d’origine, pays de contamination, mode de contamination), circonstances de diagnostic, données clinico-biologiques au diagnostic, à la mise sous traitement et au dernier suivi (stade clinique CDC et pathologies associées, taux de CD4 et CV plasmatique), délai d’indétectabilité de la CV sous traitement, données d’observance issues de la compliance déclarée et de son appréciation médicale. Le sous-type viral a été déterminé après analyse phylogénétique des séquences des gènes codant la protéase et la transcriptase inverse avec un panel de 82 séquences de référence (http://www.hiv.lanl.gov) et par la méthode du “neighbor-joining” (modèle de Kimura à deux paramètres). Les résistances génotypiques chez les patients naïfs de traitement ont été définies à partir l’algorithme ANRS 2010 d’interprétation du génotype (http://www.hivfrenchresistance.org). Les analyses statistiques ont utilisé les tests du χ2 ou de Fisher exact pour la comparaison des variables qualitatives et les tests de Student ou de Fisher exact pour la comparaison des variables quantitatives, avec une différence statistique définie pour un coefficient p<0,05. Raisons de la recherche Hommes (%) Femmes (%) Total (%) Signes clinico-biologiques liés au VIH SIDA non-SIDA (dont primo-infections symptomatiques) 9 (22,5) 11 (27,5) 6 (15,0) 6 (8,1) 13 (17,5) 4 (5,4) 15 (13,2) 24 (21,0) 10 (8,8) Exposition au risque exposition au risque sexuel et IST autre (originaire d’un pays d’endémie) 3 (7,5) 13 (32,5) 15 (20,3) 18 (15,8) 28 (24,6) Bilan systématique et autres raisons (dont grossesse) 4 (10,0) 25 (33,8) 19 (25,7) 29 (25,5) 19 (16,5) Total 40 (100,0) 74 (100,0) 114 (100,0) Tableau 1 : motifs du dépistage sérologique chez les hommes et chez les femmes infectées par un VIH-1 de sous-type non-B (N = 114) Au diagnostic, signalons enfin 8% d’IST associées (principalement herpès génital à HSV-2), 6% de porteurs chroniques de l’antigène HBs, 3,5% de patients infectés par le VHC et 1 cas de co-infection VIH-1/VIH-2. Données clinico-biologiques au diagnostic Globalement, la répartition par stade clinique CDC au diagnostic est la suivante : 12% de primo-infections (N=14, souvent des hommes homosexuels), 71% de patients asymptomatiques (stade A) et 14% de patients dépistés ,tardivement au stade SIDA, surtout des hommes hétérosexuels. Les pathologies opportunistes les plus fréquentes sont la tuberculose pulmonaire (38%), la toxoplasmose cérébrale (21%), la pneumocystose pulmonaire (11%). Le taux médian de CD4 est à 312/mm3 [IQ 146-504], N=114. L’immunodépression au diagnostic est ici plus sévère que pour l’ensemble des patients nouvellement inclus dans la cohorte Aquitaine sur la période 2001-2007 pour qui le taux médian de CD4 s’établissait à 385 cellules/mm3. La CV médiane se situe à 17000 copies/ml [IQ 3861-173921] (N=91, après exclusion des primo-infections). Résultats Caractéristiques socio-démographiques Il s’agit d’une cohorte de 114 patients, majoritairement féminine (70 femmes, soit 65%) et la progression de la file active est schématisée en figure 1, avec un nombre de patients qui a triplé depuis 2001. La médiane d’âge au diagnostic est significativement plus faible chez les femmes [29 ans, IQ 26-39] que chez les hommes [41 ans, IQ 32-48], p=0,03. En 2010, l’âge médian est de 48 ans pour les hommes [IQ 37-52], 34 ans pour les femmes [IQ 30-42]. Région d’origine : un pays d’Afrique Subsaharienne pour 60% des patients (Afrique Centrale 32%, Afrique de l’Ouest 22%, Afrique de l’Est 6%) et la France dans 33% des cas. Pays de contamination : en Afrique Subsaharienne dans 70% des cas. Un quart des patients a été contaminé en France et cette proportion augmente significativement au cours du temps (figure 2). Trois pays représentent à eux seuls la moitié des lieux de contamination : France (28 patients), Cameroun (18), Côte d’Ivoire (12). Cependant, l’origine des souches est extrêmement variée, avec 24 pays de contamination identifiés. Le taux de dépistage tardif est corrélé au groupe à risque chez les hommes (figure 5) et à l’origine géographique pour l’ensemble des patients. Il existe une immunodé-pression plus profonde au diagnostic chez les patients originaires d’un pays d’Afrique Subsaharienne (taux médian de lympho-cytes T CD4 à 297 cellules/mm3 [IQ 148-429]), les patients d’origine française étant diagnostiqués plus précocément, avec 416 CD4/mm3 [IQ 234-626]. Figure 1 : progression de la file active entre 1989 et 2009. p < 0,01 Figure 5 : taux de dépistage tardif selon le sexe et le groupe à risque (N = 112) Enfin, parmi 83 patients naïfs d’antirétroviraux (ARV), 9 présentaient au moins une mutation majeure de résistance lors de leur premier génotype (3 patients avec au moins une résistance transmise aux INTI, 3 aux INNTI et 2 aux IP), soit 11% de résistance primaire, après vérification du statut “naïf” des patients, N=9/83). Données clinico-biologiques au dernier suivi En 2010, l’effectif compte 101 patients dont la durée moyenne de suivi est de 60 mois (1 à 18 années). Nous enregistrons 1 décès et 12 perdus de vue sans consultation depuis plus d’un an, soit 11%. La rupture avec le système de soin est précoce, dans l’année qui suit le diagnostic, et concerne souvent des femmes jeunes qui ont stoppé leur prise en charge après leur accouchement. Sur le plan clinique, nous rapportons seulement 5 cas de passage au stade SIDA (cas incidents). Globalement, la répartition par stade CDC est la suivante : stade A 72%, B 9%, C 19%. La tuberculose pulmonaire est de loin la pathologie opportuniste la plus fréquente (1/3), suivi de la toxoplasmose cérébrale, des formes ganglionnaires ou disséminées de tuberculose et de la pneumocystose pulmonaire. Sur le plan biologique, la médiane des CD4 s’établit à 453/mm3 [IQ 378-556] : 79 patients ont plus de 350 CD4/mm3, 41 dépassent 500 CD4/mm3 et seulement 5 ont moins de 200 CD4/mm3 Sur le plan thérapeutique, 25 patients n’ont jamais été traités Figure 2 : nouveaux diagnostics par périodes de 5 années et selon le pays de contamination (N=109). La proportion d’infections contractées en France augmente significativement entre 1999-2003 et 2004-2008 (p<0,01). La transmission est largement hétérosexuelle (86%) Un quart de la population masculine est homosexuelle (N=10, figure 3). Les contaminations à la suite de rapports non protégés entre hommes sont survenues en France (8/10) depuis 2000 (8/10), suggérant une diffusion récente des isolats non-B dans ce groupe de transmission. (A) (B) Au total, la progression des infections à VIH-1 de sous-type non-B résulte de l’augmentation du nombre de patients originaires d’Afrique Subsaharienne et contaminés dans leur pays d’origine mais aussi d’une progression des contaminations survenant localement en France. La proportion de patients n’ayant aucun lien épidémiologique avec un pays étranger a été estimée à 15%, en majorité des hommes homosexuels. Données d’efficacité thérapeutique chez les patients traités Figure 3 : répartition des groupes à risque chez les hommes (A, N=40) et chez les femmes (B, N=70). Parmi les patients traités sous HAART depuis au moins 6 mois (N=76, avec un suivi médian de 48 mois [IQ 24-96]), 74% ont une CV indétectable (<40 cp/ml, N=56) et moins de 10% ont plus de 500 cp/ml (N=7). Les données d’observance suggèrent une compliance forte pour 70% des patients, mauvaise pour 12%. La médiane des CD4 à la mise sous traitement était de 231 cellules/mm3 [IQ 95-314] et s’établit à 451/mm3 au dernier suivi [IQ 316-556], correspondant à un gain moyen de 248 cellules/mm3 après 4 ans de suivi médian. Il faut compter 5 mois en moyenne pour atteindre l’indétectabilité de la CV sachant que la médiane des CV préthérapeutiques est de l’ordre de 50 000 copies/ml [IQ 7400-190000]. Chez les femmes enceintes, du fait d’un diagnostic souvent tardif, l’indétectabilité stricte de la CV à l’accouchement n’est obtenue que dans la moitié des cas (versus 76% dans la cohorte ANRS EPF-CO1). Diversité génétique des isolats La caractérisation phylogénétique des souches bordelaises de sous-type non-B (figure 4) révèle l’extraordinaire diversité génétique et offre une image “quasi-congolaise” de l’épidémie. L’hétérogénéité génétique s’accroît au cours du temps. Le CRF02_AG, recombinant majeur d’Afrique de l’Ouest et du Cameroun, représente ici 38% des isolats, un taux proche de celui rapporté par Fleury et al. (44%) entre 1999 et 2001 (5). Il infecte 45% des patients conta-minées en France, 55 % des hommes et 80% des homo-sexuels, suggérant l’existence d’ une chaîne de transmission locale, sans qu’il n’ait pu être démontré de caractère mono-phylogénétique des souches (données non présentées). Conclusion La surveillance moléculaire des souches VIH-1 en circulation en France apporte des informations importantes sur la dynamique de l’épidémie. La connaissance des déterminants associés à l’infection par un virus non-B permet indirectement d’orienter les efforts de prévention et d’optimiser le dépistage. Par la proportion élevée de diagnostics tardifs chez les hommes et lors d’une grossesse chez les femmes, ces données invitent à renforcer les incitations au dépistage chez les migrants. Aussi, le taux de résistances génotypiques primaires chez les souches de sous-types non-B (11% dans cette étude) est aujourd’hui proche de celui rapporté pour les virus de sous-type B (4). Parmi les patients traités, malgré une obervance aléatoire à mauvaise chez près d’un tiers des patients, le taux de succès virologique est très encourageant avec 75% d’indétectabilité de la charge virale après 4 années de suivi médian, et il est proche de celui rapporté en 2009 pour l’ensemble de la Cohorte Aquitaine (81 %). Figure 4 : diversité génétique des isolats de sous-type non-B à Bordeaux (N=114). Références bibliographiques (1) BEH N°45/46 2010 – Numéro thématique – L’infection à VIH-SIDA en France en 2009 : dépistage, nouveaux diagnostics et incidence. (2) Chaix ML et al. Stable frequency of HIV-1 transmitted drug resistance in patients at the time of primary infection over 1996-2006 in France. AIDS 2009 ; 23 (6) : 717-724. (3) Bouchaud O et al. Similar short-term efficacy of antiretroviral therapy in patients infected with HIV B and non-B subtype strains in France. J Acquir Immune Defic Syndr 2011 ; 56 (2) : e67-69. (4) Descamps D et al. Increasing prevalence of transmitted drug resistance mutations and non-B subtype circulation in antiretroviral-naive chronically HIV-infected patients from 2001 to 2006/2007 in France. J Antimicrob Chemother 2010 ; 65 (12) : 2620-2627. (5) Fleury H et al. HIV type 1 diversity in France, 1999-2001 : molecular characterization of non-B HIV type 1 subtypes and potential impact on susceptibility to antiretroviral drugs. AIDS Res Hum Retroviruses 2003 ; 19 (1) : 41-47. François-Charles Javaugue, Fédération des Laboratoires, Centre Hospitalier de Gonesse, 25 rue Pierre de Theilley, 95503 GONESSE. Adresse électronique : francois.javaugue@ch-gonesse.fr