Lilia Ghorbal, Jamel Daoud. Les cancers de l’endomètre à haut risque: Vers une optimisation du traitement Lilia Ghorbal, Jamel Daoud. Service de radiothérapie carcinologique CHU Habib Bourguiba - Sfax  

Traitements: Chirurgie première Classification de la FIGO: stade Facteurs pronostiques Infiltration myométriale Grade histologique Emboles vasculaires N+ pelvis et/ou lombo-aortiques Sous-type histologique: ADK à cellules claires, papillaire séreux

Groupes pronostiques 75% Formes localement avancées III et IV 5 à 10%

Nécessité d’un traitement adjuvant Chirurgie exclusive Problématique Séries rétrospectives, haut risque 2 types d’échecs thérapeutiques: jusqu’à 40% - locorégionaux - à distance Nécessité d’un traitement adjuvant

Comment optimiser le traitement?

Place de la radiothérapie

Stades I Stratification selon le groupe de risque RT adjuvante pelvienne Chirurgie R Surveillance

Groupe à haut risque IC grade 3: Survie sans progression La RT pelvienne réduit le taux de rechutes locorégionales

N= 297, IC grade 3 RT adjuvante pelvienne Chirurgie R Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer: an updated Cochrane systematic review and meta-analysis N= 297, IC grade 3 RT adjuvante pelvienne Chirurgie R Surveillance ou curiethérapie La RT pelvienne réduit le taux de rechutes locorégionales Pas d’impact sur la SG Kong, 2012

Radiothérapie versus chimiothérapie

Radiothérapie versus chimiothérapie 3 essais randomisés - GOG 122 (2006) - Maggi (2006) - JGOG (2008)

Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale / curage optionnel 1992 – 2000 N= 396 Stade III et IV Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale / curage optionnel RT Chirurgie R CT: 7 cures (doxorubicine, cisplatine) +1 cisplatine Résidu < 2 cm Randall, JCO 2006

Modalités de la RT (bras RT) GOG 122 Modalités de la RT (bras RT) 1 er temps: RT abdominale (whole abdominal irradiation) 2 faisceaux (antérieur et postérieur) Dose: 30 Gy / 20 fractions Caches sur les reins (faisceau postérieur) 2 ème temps: Boost pelvien +/- lombo-aortique (LA) 4 faisceaux Dose: 15 Gy / 8 fractions Boost pelvis + LA: - si pas de curage - si curage pelvien positif et pas de curage LA Randall, JCO 2006

GOG 122 Randall, JCO 2006

Impact de la CT sur la SG et la PFS GOG 122 Suivi médian: 74 mois p = 0,04 p = 0,007 Survie globale PFS Impact de la CT sur la SG et la PFS Toxicités CT> RT Limites: dose de RT sub-optimale Randall, JCO 2006

Stade IC grade 3 – stade III (high risk) N= 345 Stade IC grade 3 – stade III (high risk) Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale sampling pelvien et lombo-aortique colpectomie optionnelle CT : 5 cures CAP Chirurgie R RT (45 à 50 Gy) Maggi, 2006

Modalités de la RT (bras RT) RT pelvienne: L5 – ischions 45 à 50 Gy (5 à 7 semaines) 1,7 à 2 Gy/séance RT lombo-aortique: en cas d’atteinte ganglionnaire Limite supérieure: L1 45 Gy (5 à 7 semaines) 1,5 à 1,8 Gy/séance Maggi, 2006

Suivi médian: 95,5 mois p: NS p: NS PFS Survie globale Maggi, 2006

Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale Stade IC – stade III (intermediate and high risk) avec infiltration myometrriale >50% Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale idéalement: avec curage pelvien +/- lombo-aortique CT 3 cures CAP ou plus Chirurgie R RT pelvienne (45 à 50 Gy) Susumu, 2008

Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale Stade IC – stade III (intermediate and high risk) avec infiltration myometrriale >50% Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale idéalement: avec curage pelvien +/- lombo-aortique Pas de résidu Susumu, 2008

Modalités de la RT (bras RT) J GOG Modalités de la RT (bras RT) RT pelvienne: 2 faisceaux (antérieur et postérieur) Dose: 45 à 50 Gy (4 à 6 semaines) RT lombo-aortique: Modalités et doses non définies En cas d’atteinte lombo-aortique 11 cas (5,7%) Curiethérapie vaginale: 6 cas (3,1%)

Pas d’impact sur la PFS et la SG J GOG Pas d’impact sur la PFS et la SG Susumu, 2008

J GOG CT > RT Sous groupe: IC grade 3 II et IIIA PFS Survie globale Susumu, 2008

Radiothérapie versus chimiothérapie 3 essais randomisés - GOG 122 (2006) - Maggi (2006) - JGOG (2008) 2 essais positifs: Bénéfice de la CT en terme de SG et de SSP

Association radiothérapie - chimiothérapie

Association alternée

N= 156 Stade I A/B grade 3 (intermédiaire) Stade IC grade 3 – stade III A (high risk) Chirurgie = hystérectomie + annexectomie bilatérale curage pelvien (80%) CT : 3 cures CEP avec RT (alternés) Chirurgie R RT pelvienne

Modalités de la RT RT pelvienne: Bras RT et CT: 4 faisceaux Dose: 56 Gy (2 Gy/ fraction) Bras RT et CT: CT 1 cure RT 28 Gy CT 1 cure RT 28 Gy CT 1 cure 3 semaines Kuoppala, 2008

Pas de bénéfice de l’adjonction d’une CT à la RT Survie globale Pas de bénéfice de l’adjonction d’une CT à la RT Kuoppala, 2008

Association séquentielle NSGO EC 9501 / EORTC 55991 MANGO ILIADE III Analyse poolée

ASCO 2008

ASCO 2008

NSGO EC 9501 / EORTC 55991 RT + CT > RT seule Suivi moyen: 4,3 ans Compliance au traitement: 9O% RT versus 73% CT+RT Impact du traitement combiné sur la PFS Différence absolue de 7% à 5 ans: (79% versus 72%, p = 0,03) Pas d’impact sur la survie globale Amélioration de la survie spécifique (liée au cancer) à 5 ans: (88% versus 78%) RT + CT > RT seule ASCO 2008

MANGO ILIADE III 1998 – 2007, non publié N = 156 Stade IIB, IIIA – C (FIGO 1988), type 1 Chirurgie: + curage pelvien / curage lombo-aortique optionnel CT : 3 cures (AP) + RT Chirurgie R RT pelvienne (45 Gy/ 25 fractions) Primary endpoint: PFS

MANGO ILIADE III Modalités de la RT RT pelvienne (45 Gy/ 25 fractions) En cas d’atteinte lombo-aortique (LA): + RT LA (L1/L2) Curiethérapie vaginale si IIB ou IIIB

Analyse poolée

L’addition de la CT améliore la PFS et la survie spécifique Analyse poolée Survie globale PFS L’addition de la CT améliore la PFS et la survie spécifique Limites: Recul insuffisant Groupes hétérogènes Protocoles de CT différents

Association concomitante

ESSAIS DE PHASE III Résultats à venir

Modalités d’irradiation

La radiothérapie conformationnelle Technique standard Diminution de la dose aux organes critiques: 34% du volume vésical 15% de l’intestin grêle Meilleure couverture du volume cible

Volumes cibles en post-opératoire Voûte vaginale Aires ganglionnaires GOG 33

CTV N Small , 2008

Faut-il associer une curiethérapie vaginale à la RT externe?

Vaginal brachytherapy as a boost

Vaginal brachytherapy as a boost Stades localisés Etudes rétrospectives: RT externe RT externe + curiethérapie versus

Vaginal brachytherapy as a boost Etude N Rechutes locales Randall (1990) Stade I 102 RT externe + curiethérapie 6 (6%) 52 RT externe 4 (7,7%) p =0,74

Vaginal brachytherapy as a boost Etude N Contrôle pelvien à 5 ans DFS 5 ans Greven (1998) Stades I et II 97 RT externe + curiethérapie 93% 83% 173 RT externe 96% p=0,32 88% p= 0,41 Stade II RT externe + curiethérapie 90% RT externe 94% p= 0,61

Vaginal brachytherapy as a boost Stades localisés Etudes rétrospectives: Pas de différence en terme de rechutes locales et de survie globale RT externe RT externe + curiethérapie versus

Vaginal brachytherapy as a boost Peut être proposée pour les stades II

Faut-il irradier systématiquement les aires lombo-aortiques?

Volumes cibles Au moment du diagnostic: IC grade 3 Risque ganglionnaire Pelvien 35 % Lombo-aortique 25 % GOG 33

Si N+ pelvien et pas de curage lombo-aortique RT lombo-aortique Etude Curage RT lombo-aortique GOG 122 Optionnel Si pas de curage Si N+ pelvien et pas de curage lombo-aortique 30 Gy + 15 Gy Maggi 2006 Echantillonnage Si N+ 45 Gy J GOG NP

RT externe limitée au pelvis Volumes cibles En l’absence d’atteinte ganglionnaire lombo-aortique ou iliaque commune: RT externe limitée au pelvis

Organes à risque Rectum Intestin grêle Vessie Têtes fémorales

RT 3D: technique 4 champs pelviens

RT 3D: technique 4 champs pelviens

RT 3D: technique 4 champs Pelvis + lomboaortique

RT 3D: technique 4 champs Pelvis + lomboaortique

Nouvelles techniques en RT Amélioration de la définition du volume cible Optimisation du traitement TDM/IRM/ PET.. Nouvelles techniques IMRT/ VMAT

IMRT et cancers gynécologiques Etude dosimétrique N = 10 RT post-opératoire pelvienne 45 y/25 fr RT 3D: 4 faisceaux IMRT: 7 faisceaux Gain dosimétrique avec l’IMRT: dose > 30 Gy Rectum - 66% Vessie - 36% Intestin grêle - 52% Heron, 2003

IMRT et cancers gynécologiques Etude dosimétrique N = 10 RT post-opératoire pelvienne 45 y/25 fr RT 3D: 4 faisceaux IMRT: 7 faisceaux % du volume des organes recevant une dose > 45 Gy Heron, 2003

13 articles Tumeurs gynécologiques N = 222 IMRT N = 233 RT 3D Dose = 50,4 Gy Etudes des HDV

Réduction du volume d’irradiation du rectum et de l’intestin grêle pour les hautes doses Pas d’impact sur la vessie et la moelle osseuse Pas de majoration des toxicités aigues ni tardives

Etudes en cours IMRT versus RT 3D

Formes opérables à haut risque Conclusion Formes opérables à haut risque L’association de la CT à la RT adjuvante semble améliorer les résultats par rapport à la RT seule PORTEC 3: en attente des résultats

Conclusion RT externe conformationnelle: standard RT pelvienne en l’absence d’atteinte ganglionnaire lombo-aortique 45 à 50,4 Gy en étalement et fractionnement classiques +/- Curiethérapie vaginale si stade II IMRT: en post-opératoire +++ RT lombo-aortique +++