N- après CT néoadjuvante du cancer du sein (peut-on se passer de la RT des aires ganglionnaires?) Pr Ag Tebra Mrad Sameh Pr Bouaouina Noureddine Service cancérologie Radiothérapie Sousse 15/02/2014

INTRODUCTION La radiothérapie postopératoire des cancers du sein augmente les taux de contrôle loco-régional et de survie (Phases III et méta-analyse EBCTCG ) Indications RT adjuvante : extension tumorale pathologique initiale La chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est utilisée de plus en plus fréquemment dans les cancers du sein de stades II et III stade II: T0-1N1M0, T2 N0-1M0 ou T3N0M0 stadeIII: T0-2N2M0, T3 N1-2 M0, T4 N0-2M0 ou T1-4N3M0) , soulevant des questions concernant le traitement locorégional adjuvant.

Remise en cause des indications classiques de RT adjuvante MAIS… Aucun essais de phase III de radiothérapie post mastectomie) PMRT n’incluaient de patientes traitées par CNA CNA entraîne Down staging tumoral (20-40% éradication envahissement ganglionnaire) Remise en cause des indications classiques de RT adjuvante

Indications après chirurgie conservatrice

Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 711–717 Rôle de l’irradiation ganglionnaire chez les patientes indemnes d’envahissement ganglionnaire après chimiothérapie néoadjuvante pour un cancer du sein :expérience du centre René-Huguenin C. Daveaua, D. Stevensb, A. Labiba, O. Bergesa, P. Moissona, B. De la Landea, R. Le Scodana,∗ a Département de radiothérapie, centre René-Huguenin, hôpital René Huguenin, institut Curie, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France b Département de biostatistiques, centre René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France Cancer/Radiothérapie 14 (2010) 711–717

248 (23,5 %): chirurgie mammaire conservatrice 1054 patientes prises en charge entre 1990 et 2004 par CNA pour un cancer du sein de stade II ou III. 248 (23,5 %): chirurgie mammaire conservatrice N0 (164 patientes) ou N1-N2 (84 patientes) et pN0 -90 patientes :irradiation mammaire seule (no LNI) -158 (63,7 %) une irradiation mammaire et des aires ganglionnaires (LNI) Suivi médian: 88 mois

Sous groupe LNI vs no LNI -Age médian: 47 vs 51 ans (p < 0,05) -N1-2: 43,9% vs 15,7% (p < 0,05) -Tumeurs centrales ou internes plus fréquentes (p < 0,05)

Survie sans récidive locorégionale à 5 ans Daveau et al. IJROBP 2010 Survie sans récidive locorégionale à 5 ans ligne bleue : patientes avec irradiation adjuvante des aires ganglionnaires, 89,4 % ligne rouge : patientes sans irradiation adjuvante des aires ganglionnaires, 86,2 %, p = 0,68.

Daveau et al. IJROBP 2010 Survie globale à 5 ans ligne bleue :patientes avec irradiation adjuvante des aires ganglionnaires, 88,7 % ligne rouge : patientes sans irradiation adjuvante des aires ganglionnaires, 92 %, p = 0,32.

Analyse univariée 164 patientes N0pN0 DFS à 5 ans: 83% (LNI, n=89) vs 85% (no LNI, n=75) NS SG 5 ans: 89,3% (LNI, n=89) vs 94,5% (no LNI, n=75) NS 84 patientes N1-2 pN0 DFS à 5 ans: 72 % (LNI, n=69) vs 79,4 % (no LNI, n=15) NS SG à 5 ans: 87,9 % (LNI, n=69) vs 80 % (no LNI, n=15) NS

Tableau 2 Analyse factorielle de la survie globale selon le modèle de Cox (248 patientes). *l’absence de réponse pathologique complète au niveau de la tumeur mammaire primitive (p = 0,023) et le statut N1-N2 clinique lors du diagnostic( p = 0,017) étaient associés à une moins bonne probabilité de survie globale . *L’absence d’irradiation des aires ganglionnaires n’avait d’effet délétère ni sur la survie sans maladie ni sur la survie globale

Expérience du CRH l’irradiation mammaire seule ne serait pas associée à un risque plus élevé de récidive locorégionale ou de décès chez les patientes atteintes d’un cancer du sein classé pN0 après chimiothérapie néoadjuvante le faible nombre de patientes atteintes de cancer classé cN1-N2 n’ayant pas reçu d’irradiation des aires ganglionnaires ne permettent pas de conclusion formelle quant à l’utilité ou non de l’irradiation ganglionnaire

Indications après chirurgie radicale

-Stades: *56 %/ 84 % T3-T4 (groupe sans irradiation et Huang EH, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, Kuerer HM,Buzdar AU, et al. Postmastectomy radiation improves local-regional control and survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004;22:4691–9. -676 patientes (1974 à 2000): CNA mastectomie totale, lymphadénectomie axillaire: -542 :radiothérapie -134 :non irradiées -Stades: *56 %/ 84 % T3-T4 (groupe sans irradiation et avec irradiation) *20 % N2-3 dans le groupe sans irradiation et 43 % avec irradiation 640 patientes (95 %):chimiothérapie adjuvante -233 (34 %): tamoxifène

À dix ans, le taux de récidive locorégionale était significativement moins important dans le groupe irradié (11 %) que dans le groupe témoin (22 %) (p = 0,0001). Huang JCO 2004

analyse unifactorielle RLR (stade III et pCR) Sous groupe stade III et pCR: SSRLR à 10 ans: 3% (1/35 pts) vs 33% (3/11 pts), p=0,006 Sous groupe stade II et pCR: 0 bénéfice PMRT Sous groupe 1-3 N+: 0 bénéfice PMRT Huang JCO 2004

PMRT améliore CL et survie spécifique si: -T3-4 ou stade III-IV -≥ 4N+ PMRT réduit RLR si: PMRT améliore CL et survie spécifique si: -T3-4 ou stade III-IV -≥ 4N+ -Indépendamment de la réponse à la CNA

Analyse multivariée Pas de PMRT: -HR RLR: 4,7 (IC95%: 2-8,1) p <0,0001 -HR Survie spécifique: 2 (IC95%: 1,4-2,9) p<0,0001

l’étude de Huang et al. PMRT améliore la SSRLR à 10 ans: Sous groupe stade III et pCR PMRT améliore la survie spécifique indépendamment des autres facteurs

Stades I, II, IIIA, IIIB, et IIIC dans 2%, 31%, 30%, 25%, et 11% Mc Guire SE, Gonzalez-Angulo AM, Huang EH, Tucker SL, Kau SW, Yu TK, et al. Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer who achieve a pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:1004–9. 226 patientes ayant une réponse histologique complète après CNA d’un cancer du sein à l’Université de Texas M. D. Anderson Cancer Centre (1982 -2002) Stades I, II, IIIA, IIIB, et IIIC dans 2%, 31%, 30%, 25%, et 11% 106 une chirurgie radicale -PMRT (n=72): 83%T3-4, 37% N2-3 vs -no PMRT (n=34): 32%T3-4, 21% N2-3

SSRLR à 10 ans Population globale: : 5% vs 10% ;p=0,4 Stade I-II et pCR: 0% (0/12) vs 0% (0/20) Stade III et pCR: 7,3% vs 33,3% , p=0,04 Mc Guire IJROBP 2007

Freedom from distant metastases (DM) in patients with Mc Guire IJROBP 2007 Freedom from distant metastases (DM) in patients with clinical Stage III breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy with or without radiation therapy (XRT and XRT, respectively).

Mc Guire IJROBP 2007 Overall survival in patients with Stage III breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy with or without radiation therapy (XRT and XRT, respectively)

Expérience du MDA Stade II et pCR: aucun impact PMRT Stade III et pCR : risque élevé de RLR: PMRT recommandée

Cancer/Radiothérapie 15 (2011) 675–682 Rôle de l’irradiation locorégionale adjuvante en l’absence d’envahissement ganglionnaire après chimiothérapie néoadjuvante, mastectomie totale et lymphadénectomie axillaire pour un cancer du sein. Expérience de l’hôpital René-Huguenin–institut Curie R. Le Scodan a,∗,b, S. Bruantc, J. Selza, M.-A. Bollet a, C. Daveau a, B. de la Lande a, F. Lerebours d,A.Labib a, D. Stevens c a Département de radiothérapie, institut Curie–hôpital René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France b Centre d’oncologie Saint-Vincent, CHP Saint-Grégoire, avenue Saint-Vincent, 35760 Saint-Grégoire, France c Département de biostatistiques, institut Curie–hôpital René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France d Département d’oncologie médicale, institut Curie–hôpital René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France Cancer/Radiothérapie 15 (2011) 675–682

janvier 1990 -décembre 2004, 1054 patientes ont reçu CNA, pour un cancer du sein de stade II ou III à l’hôpital René-Huguenin–institut Curie France 568 patientes (53,9 %): mastectomie totale avec lymphadénectomie axillaire 134 (23,6 %): pN0 78 patientes (58,2 %) :irradiées 56 patientes (41,8 %) : non irradiées Suivi médian: 91 mois

l’irradiation délivrait dans la paroi thoracique et les aires ganglionnaires sus-claviculaires, sous-claviculaires et mammaires internes 45 à 50 Gy en EFC PMRT vs no PMRT:-T3-T4: 58% vs 38% -cN1-N2: 58% vs 34% }NS -Stade III AJCC: 49% vs 21%

Le Scodan IJROBP 2012 Survie sans récidive locorégionale à dix ans en fonction de la délivrance ou non d’une radiothérapie après la mastectomie : 96,2 % avec radiothérapie (1) contre 86,8 % sans radiothérapie (2), p = 0,18.

87,7 % sans radiothérapie (2), p = 0,15. Le Scodan IJROBP 2012 Probabilité de survie globale à dix ans en fonction de la délivrance ou non d’une radiothérapie après la mastectomie : 77,2 % avec radiothérapie (1) contre 87,7 % sans radiothérapie (2), p = 0,15.

Quelques soit sous groupe stade II/III

Expérience du CRH Sous réserve:-Nature rétrospective -Populations différentes -Effectif faible (mais supérieur série MDA) Patientes pN0 après CNA et MTLA: Bon pronostic avec risque de RLR faible Omission de la PMRT: Pas de risque accru de RLR ou de décès Absence de pCR: Sous groupe à haut risque Thérapeutiques adjuvantes pas d’impact de la PMRT si ypNO après CNA et MTLA

Impact de la radiothérapie après chimiothérapie néoadjuvante

Clinical Investigation: Breast Cancer The Role of Postmastectomy Radiation Therapy After Neoadjuvant Chemotherapy in Clinical Stage II-III Breast Cancer Patients With pN0: A Multicenter, Retrospective Study Su Jung Shim, MD et al International Journal of radiation oncology biology physics septembre 2013

janvier 1998- décembre 2009: 417 patientes ont reçu CNA, pour un cancer du sein de stade II ou III au niveau de 9 institutions à Koria 266 chirurgie conservatrice 151 mastectomie radicale ypN0: -105 RT post op -46 sans RT post op

Kaplan-Meier survival curve according to receipt of postmastectomy radiation therapy (PMRT). (A) Locoregional recurrence-free survival. (B) Disease-free survival. (C) Overall survival.

Analyse univariée : * age (≤ 40 vs >40 ans) impacte la survie sans maladie et sans récidive (P=0.27; P0.46) *stade impacte la survie sans maladie (P=0.56) Analyse multivariée: *age (≤ 40 vs >40 ans) et stade T * Pas d’impact de la RT post op ni sur la survie sans maladie et sans récidive ni survie globale

Kaplan-Meier survival curve according to pathologic T-stage (T0-is vs T1 vs T2-4). (A) Locoregional recurrence-free survival. (B) Disease-free survival. (C) Overall survival

Étude Su Jung Shim Korea l’omission de la radiothérapie après la mastectomie n’était pas associée à un risque accru de récidive locorégionale, d’évolution métastatique ni de décès chez les patientes pN0 après CNA lors de la mastectomie totale et de la lymphadénectomie axillaire. La question de la possibilité d’omettre la radiothérapie dans ce contexte doit être adressée prospectivement

Prise en compte des phénotypes tumoraux Risque accru de RLR si: Triple Négatif / RH-+/- HER2+ Facteurs de risque modifiés de manière potentiellement importante par le taux de réponse à la CNA Impact du phénotype tumoral pour la décision de PMRT ? Impact des facteurs de prolifération pour la décision de PMRT ?

- 699 pts MT-LA pN0M0 - PMRT (191 pts: 27%) / no-PMRT (508pts:73%) - Luminal A (RE+ et/ou RP+ et HER2-): 72,6% - Luminal B (RE+ et/ou RP+ et HER2+): 6,5% - HER2+ (RH- et HER2+) : 6,6% - TN (RH- et HER2-): 14,3% - Ki67: seuil positivité 20% -AMV: aucun phénotype moléculaire associé à RLR - Ki67> 20%: seul facteur pronostique SSRLR (HR, 4,18; 95% IC: 1,11-15,77; p< 0,0215) - Aucun facteur prédictif de l’efficacité de la radiothérapie Selz IJROBP 2012

CONCLUSION RECOMMANDATIONS

INCA 2012

Nécessité études prospectives INCA 2012 NCI Buccholz JCO 2008 PMRT à considérer si stade III et pN+ Rôle de la PMRT pour les stades II pN0: « unclear » Nécessité études prospectives

Essais en cours Radiotherapy After Primary chemotherapy for breast cancer (RAPCHEM) NCT 01279304, NKI): suivi prospectif du risque de RLR sans PMRT pour les patientes T1-2N+ ypT0-2 ypN0 Alliance for Clinical Trials in Oncology: proposition d’essai randomisé PMRT vs no PMRT pour les patientes T0-3 N+ ypN0

Merci de votre attention