ESTOMAC localement avancé et métastatique Cours Intensif FFCD, Agen septembre 2006. Rosine GUIMBAUD

Médiane de survie 5 mois

Chimiothérapie PALLIATIVE BSC HR 95%CI Murad Cancer 1993 FAMTX 30 10 0,33 0,17 - 0,64 Pyrhonen BJC 1995 FEMTX 21 20 0,25 0,25 - 0,47 Scheithauer Ann Hematol 1996 ELF 52 51 0,49 0,33 - 0,74 total 103 81 0,39 0,28 - 0,52

Chimiothérapie PALLIATIVE + 6 mois

Chimiothérapie PALLIATIVE + 6 mois 11 mois

Chimiothérapie PALLIATIVE + 6 mois 11 mois < 1 an Malades sélectionnés

4 facteurs de mauvais pronostic : Index pronostique 4 facteurs de mauvais pronostic : 1080 malades IP OMS 2 ou 3 Métas hépatiques Carcinose péritonéale Phosphatases alcalines > 100 UI ECF vs FAMTX ECF vs MCF Fuc vs FUcMMC Chau et al. J Clin Oncol 2004

4 facteurs de mauvais pronostic : Index pronostique 4 facteurs de mauvais pronostic : 1080 malades IP OMS 2 ou 3 Métas hépatiques Carcinose péritonéale Phosphatases alcalines > 100 UI ECF vs FAMTX ECF vs MCF Fuc vs FUcMMC 0 = bon 11,8 mois 1 ou 2 = moyen 7,4 mois 3 ou 4 = mauvais 4,1 mois Chau et al. J Clin Oncol 2004

0 = bon 11,8 mois 1 ou 2 = moyen 7,4 mois 3 ou 4 = mauvais 4,1 mois Chau et al. J Clin Oncol 2004

Schémas de chimio « les classiques » 5-FU (Fluorouracil) FAMTX (Fluorouracil + Doxorubicin + high-dose Metho.) ELF (Etoposide + Leucoverin + Fluorouracil) EAP (Etoposide + Doxorubicin + Cisplatin) FUP (Fluorouracil + Cisplatin) ECF (Epirubicin + Cisplatin + Fluorouracil)

Schémas de chimio « les classiques » 5-FU (Fluorouracil) FAMTX (Fluorouracil + Doxorubicin + high-dose Metho.) ELF (Etoposide + Leucoverin + Fluorouracil) EAP (Etoposide + Doxorubicin + Cisplatin) FUP (Fluorouracil + Cisplatin) ECF (Epirubicin + Cisplatin + Fluorouracil)

FAMTX : n’est plus un standard n RR (%)* TTP Survival 274 months months ECF 45% 7.4 8.9 FAMTX 21% 3.4 5.8 UK ECF : « standard » FAMTX : n’est plus un standard 5 FU continu - CDDP versus ELF (VP16 - Ac Fol - 5FU) versus FAMTX (5FU - Adria - Métothrexate HD) ECF : 5FU 200 mg/m2 continu jusqu’à progression Epiadriamycine 50 mg/m2 / 3 semaines CDDP 60 mg/m2/ 3 semaines Webb et al, JCO 1997

Survie Globale 6 à 9 mois UK EORTC n RR (%)* TTP Survival 274 months months ECF 45% 7.4 8.9 FAMTX 21% 3.4 5.8 Survie Globale 6 à 9 mois UK n RR (%)* PFS Survival months months ELF 132 9 3.3 7.2 FUP 134 20 4.1 7.2 FAMTX 133 12 3.3 6.7 5 FU continu - CDDP versus ELF (VP16 - Ac Fol - 5FU) versus FAMTX (5FU - Adria - Métothrexate HD) ECF : 5FU 200 mg/m2 continu jusqu’à progression Epiadriamycine 50 mg/m2 / 3 semaines CDDP 60 mg/m2/ 3 semaines EORTC Webb et al, JCO 1997 ; Vanhoefer et al, JCO 2000

Polychimiothérapies META-analyse Objectif principal : survie globale 5FU / P / A > 5FU / P 5FU / P / A > 5FU / A réduction significative des décès toxiques lorsque 5-FU continu (0,6 %) [par exemple ECF] par rapport aux schémas avec 5-FU bolus (3,3 % ; p = 0,028) moins de décès toxiques pour les chimiothérapies avec irinotécan (0,7 % versus 2,6 % ; p = 0,17) Wagner JCO 2006

L’ECF (Epirubicine, Cisplatine et 5-FU continu) reste le schéma de référence en dépit de son maniement difficile. Les taux de réponse sont compris entre 40 et 50% mais le bénéfice en terme de survie est faible comparé au FAMTX (9 versus 6 mois). L’association 5-FU et Cisplatine (sous sa forme classique sur 5 jours ou sous forme de l’association de LV5FU2-Cisplatine) est largement utilisée. Une étude comparative rétrospective semble suggérer une équivalence d’efficacité et une meilleure tolérance du LV5FU2-Cisplatine par rapport au schéma classique. L’ELF (5-FU, Acide Folinique et Etoposide) est un protocole intéressant chez les malades présentant une contre-indication aux anthracyclines et au cisplatine.

Polychimiothérapies « les modernes » TAXANES (Docetaxel / Taxotère®) IRINOTECAN (Campto®) 5FU oraux (Capécitabine : Xeloda®) OXALIPLATINE (Eloxatine)

Polychimiothérapies « les modernes » TAXANES (Docetaxel / Taxotère®) IRINOTECAN (Campto®) + 5FU/CDDP + 5FU/AF 5FU oraux (Capécitabine : Xeloda®) OXALIPLATINE (Eloxatine) + 5FU/AF

Polychimiothérapies « les modernes » TAXANES (Docetaxel / Taxotère®)

Polychimiothérapies « les modernes » Docétaxel 75 mg/m2 J1 CDDP 75 mg/m2 J1 5FU 750 mg/m2 PC J1 à J5 TAXANES (Docetaxel / Taxotère®) R CDDP 100 mg/m2 J1 5FU 1000 mg/m2 PC J1 à J5

Polychimiothérapies « les modernes » Docétaxel 75 mg/m2 J1 CDDP 75 mg/m2 J1 5FU 750 mg/m2 PC J1 à J5 TAXANES (Docetaxel / Taxotère®) R CDDP 100 mg/m2 J1 5FU 1000 mg/m2 PC J1 à J5 n OR TTP OS Tox grade 3-4 TCF CF 221/227 224/230 37% 0.01 25% 5.6 0.0004 3.7 9.2 0.02 8.6 Diarrhée, infection, neutropénie Stomatite Toxicité rénale Tox Gr 3-4 non hémato : 81% ; hémato : 75% avec 30% d’aplasies fébriles

Nouveau « standard » DCF : « standard » AMM Rapport bénéfice / risque Non comparé à ECF… TCF (docetaxel CDDP 5FU): « Une nouvelle option thérapeutique, à utiliser chez les patients à bon pronostic » (Moisey-enko)

Polychimiothérapies « les modernes » TAXANES (Docetaxel / Taxotère®) IRINOTECAN (Campto®) + 5FU/CDDP + 5FU/AF 5FU oraux (Capécitabine : Xeloda®) OXALIPLATINE (Eloxatine) + 5FU/AF

Polychimiothérapies « les modernes » IRINOTECAN (Campto®) + 5FU/AF

Polychimiothérapies « les modernes » IRINOTECAN (Campto®) + 5FU/AF n OR TTP OS Tox grade 3-4 CF IF 163/165 170/172 26% ns 32% 4.2 5 8.7 9 Neutropénie fébrile, tox rénale, stomatite Diarrhée

Polychimiothérapies « les modernes » IF (irinotécan 5FU) : « Une alternative thérapeutique sans CDDP » (Dank) IRINOTECAN (Campto®) Pas d’AMM Pas de ph III avec FOLFIRI Pas de comparaison vs ECF, DCF + 5FU/AF n OR TTP OS Tox grade 3-4 CF IF 163/165 170/172 26% ns 32% 4.2 5 8.7 9 Neutropénie fébrile, tox rénale, stomatite Diarrhée

Polychimiothérapies « les modernes » TAXANES (Docetaxel / Taxotère®) IRINOTECAN (Campto®) + 5FU/CDDP + 5FU/AF 5FU oraux (Capécitabine : Xeloda®) OXALIPLATINE (Eloxatine) + 5FU/AF

Polychimiothérapies « les modernes » 5FU oraux (Capécitabine : Xeloda®) OXALIPLATINE (Eloxatine)

REAL-2, PHASE III (2x2 Design) ECF EOF (Epirubicine, cisplatine, 5FUc) 5-FU vs X E: Eloxatin 130 mg/m2 every 3 weeks ECX EOX X: Xeloda 1000 mg/m2 daily Cisplatin vs Oxaliplatine 1000 patients planned

Conclusion Patients (bien) sélectionnés 2ème ligne Standards faibles (SG < 1 an) ECF, FUP, DCF, (irinotécan) En voie : (irinotécan), oxaliplatine, 5FU oraux Avenir : Biothérapies, pharmacogénétique

FFCD 03-07 + FNCLCC + GERCOR + AERO Estomac M+ ou LA ph III ECX FOLFIRI R 1ère ligne 2ème ligne FOLFIRI ECX n = 416 TET Epirubicine IV 50 mg/m2 J1 Cisplatine IV 60 mg/m2 J1 Capécitabine PO 2000 mg/m2 J2-J15